感染新冠216天未转阴，她变成了“超级病毒培养皿”
免疫低下或是“变异孵化器”？
撰文 | 燕小六
美国约翰斯·霍普金斯大学6月7日12时数据显示，全球累计确诊新冠肺炎已突破1.7亿例。一些传播速度快、感染后病毒载量高的变异株，正在多国蔓延。
此前有猜测称，一些患有免疫系统疾病或免疫系统受到抑制的人，可能出现新冠病毒慢性感染。病毒或于其体内快速进化。
近日，南非发布一例病例报告，就揭示了新冠病毒在免疫受损者体内进化的惊人速度。以及病毒是如何在宿主体内“变身”，升级到“免疫逃逸”的。
该报告显示，2020年9月，南非一名36岁女性HIV阳性者因咽喉肿痛、咳嗽和呼吸困难入院。当天经新冠病毒核酸检测，被确诊为新冠肺炎。她被安排、入住普通隔离病房，需用面罩辅助吸氧。经为期6天的地塞米松治疗，累计住院9天后，她出院回家。
病史表明，2006年至今，该女性一直在接受抗逆转录病毒治疗（ART）。确诊新冠前，她在使用依非韦仑、恩曲他滨、替诺福韦标准治疗，但效果不佳，HIV病毒载量一直未得到控制。同时，体内CD4+ T淋巴细胞数量非常低。前期有研究称，CD4+ T淋巴细胞数量少、活力低，或是新冠肺炎重症发展的风险因素。
该女性被纳入一项前瞻性队列研究。入组第0天、第6天、第20天、第34天、第71天、第106天、第190天、第204天、第216天和第233天，研究人员采集其鼻咽拭子和血液标本，进行新冠病毒核酸检测。还对第0天到第190天的采样标本，进行新冠病毒基因组分析。
结果显示，在确诊后的216天内，虽未出现重症，但该女性持续检出新冠病毒核酸阳性。同时，基因组分析显示，其体内新冠病毒累计发生32处变异。其中13处发生在刺突蛋白上，对于病毒入侵人类细胞或产生影响。另有19处变异或影响病毒的行为。
在这些变异中，有的已经被证实“具有双重威胁”。比如，在第6天，于刺突蛋白受体结合区域（RBD）中检出E484K变异。首现于巴西的变异株Gamma（P.1）和首现于英国的变异株Alpha（B.1.1.7）等，都携带这一变异。巴西研究表明，这一变异可能增强新冠病毒的传染性，并降低人体内抗体的有效性。
此外，有的变异被发现或能增强病毒传播力。如在第71天检出的K417T和第190天检出的N501Y变异，或致病毒传播力增加40%-70%。
5月，世界卫生组织非洲区域办事处已通报上述病例。6月3日，病例报告发布在预印版平台medRxiv，未经同行评议。2020年至今，该平台和另一预印版平台bioRxiv，发布大量新冠病毒研究，对学界了解新型大流行病有着重要作用。
该报告通讯作者是南非夸祖鲁-纳塔尔大学研究与创新测序平台（KRISP）图里奥·德·奥利维拉教授（Tulio de Oliveira）。亦是他带领团队，通过分析2020年3月5日-12月10日在南非采集的2882例新冠病毒全基因组，发现变异株Beta（501Y.V2/B.1.351）。数据显示，变异株Beta在2020年8月左右，出现在纳尔逊·曼德拉湾，并在2020年底成为东开普省、西开普省和夸祖鲁-纳塔尔省的主要流行株。
“我们要谨慎。”图里奥·德·奥利维拉告诉《洛杉矶时报》，目前无法确认，该名女性携带的变异株是否已发生人际传播。
他表示，这一发现为学界提供一个新思路，即HIV感染后，携带病毒时间较长却未得到有效治疗的人，很可能成为“全球新冠病毒的变异工厂”。“在南非，尤其是夸祖鲁-纳塔尔省，超1/4成年人为HIV阳性。多数人的免疫受损，可能给予病毒更长的复制和变异时间。”
《洛杉矶时报》评论，该病例凸显一个艰难的事实：新冠和HIV双重感染将是“综合征”，会增加低收入国家的抗疫难度。
巴塞罗那大学传染病学副教授胡安·安布罗西尼（Juan Ambrosini）认为，确实要重点关注体内同时携带HIV和新冠病毒的人。但前述女性可能就是“个例”。
“我们就接诊过‘不同寻常’的病例。免疫力低下的慢性感染者很可能是新冠病毒变异的孵化器。”美国布莱根和妇女医院传染病学家乔纳森·李（Jonathan Li）称，2020年春，该院接诊1名45岁男性新冠肺炎患者。该患者接受瑞德西韦和激素治疗5天后，不再需要吸氧，遂办理出院。但在接下来的5个月内，他反复出现感染症状，并发严重肺炎，最后收治重症监护。
乔纳森·李参与救治。“该患者患有严重的自身免疫性疾病，无法像其他健康人那样，对抗新冠病毒。这导致其症状好转不久，病毒又会反扑。随着时间推移，其传染性更强了。”乔纳森·李介绍，对其病毒样本多次做基因组分析，发现每隔几周就会出现一些变异。在首次确诊的154天后，该患者因抢救无效死亡。
2020年11月初，《新英格兰医学杂志》发布该男子的病例报告，未引起广泛关注。1个月后，全球疫情出现重大转折：英国、南非境内相继报告变异株。其中，部分变异在该名男子的体内已有检出，包括N501Y和E484K变异。此后，全球多个团队报告慢性感染病例。
当然，人体也不是吃素的。
2021年1月，美国纽约西奈山伊坎医学院等研究团队在《自然》发文称，人体免疫系统也会随着病毒变化，不断改变、形成新的抗体。其研究显示，感染新冠病毒6.2个月内，虽然体液中的中和活性抗体会降低，但记忆B细胞持续进化、产生体细胞超突变，表达出具有增强效力和抵抗RBD突变的抗体，同时体液免疫一直在持续发展。这也就是说，进化后的记忆B细胞或具备更高的中和广度，部分抗体能中和1种以上病毒变异。
资料来源：
1.Persistent SARS-CoV-2 infection and intra-host evolution in association with advanced HIV infection. medRxiv. doi.org/10.1101/2021.06.03.21258228
2.Coronavirus mutated 32 times in HIV+ South Africa woman: Study. Yahoo News
3.As COVID-19 collides with HIV/AIDS, the pandemic may be taking an ominous turn. Los Angelas Times
4.SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection. Nature. doi:10.1038/s41586-021-03291-y
5.Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. PMID:33461210
6.Extraordinary Patient Offers Surprising Clues To Origins Of Coronavirus Variants. NPR
7.Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. N Engl J Med. 2020;383:2291-2293. DOI:10.1056/NEJMc2031364
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