将改写全球治疗指南！瑞金团队发表胰腺癌重磅研究

“谁对化疗敏感”是全球胰腺癌治疗领域的重大难题，瑞金团队的研究给出了有力回答。

撰文丨凌骏

近日，《自然·医学》以封面文章的形式发表了上海交通大学医学院附属瑞金医院在胰腺癌治疗领域的最新研究进展，该研究被认为将改写全球治疗指南，延长胰腺癌患者的总体生存期。

研究由瑞金医院副院长沈柏用教授领衔，历时3年，成功构建了基于蛋白组学的胰腺癌预后预测模型，在全球范围内首次发现了能准确预测化疗敏感性的蛋白标志物。中国科学院院士樊嘉高度评价称，这“标志着蛋白质组学驱动的胰腺癌精准诊疗进入新纪元。”

胰腺癌被誉为癌中之王，患者的平均5年生存率只有7%～10%。其中，对于可进行手术切除的胰腺癌患者，术前要不要先进行化疗（即新辅助化疗），是摆在医生面前的两难抉择。

沈柏用对“医学界”表示，“不开展新辅助化疗，研究显示很大比例的患者，术后会出现胰腺癌的复发、转移。若提前化疗，有一部分可以直接手术的患者，万一对化疗不敏感，反而耽误了手术的最佳时机。医生该怎么选？目前全球都没有统一的评价指标。”

与此同时，中国还有相当一部分的胰腺导管腺癌(PDAC)患者因身体状况不佳，术后也放弃辅助化疗。什么情况下这一决定是正确的？也无法提前给出准确的患者分层。

为了就这一全球性难题给出回答，沈柏用团队采用多组学方法，纳入了1171例接受根治性切除术的胰腺癌患者，并随机挑选了其中191例患者的组织样本进行蛋白质组学和转录组测序，成功发现了两个重要的蛋白标志物：NDUFB8和CEMIP2。

研究结果显示：对于NDUFB8丰度较低的患者，化疗明显延长了患者的总生存期（OS），死亡风险下降81.6%，若NDUFB8丰度高，化疗的益处则不明显；针对CEMIP2的表达水平，无论丰度高低，患者均能从化疗中获益，但CEMIP2水平较高的患者获益更多（HR=0.227vs HR=0.466）。

此次研究将如何改写临床指南？研究本身存在怎样的难度，导致之前全球学界迟迟未给出答案？未来，胰腺癌又是否有望被攻克？“医学界”对话了沈柏用教授。

医学界：此次研究的意义是什么？针对胰腺癌治疗，目前临床上面临哪些难关？

沈柏用：胰腺癌有很多病理类型，其中胰腺导管腺癌(PDAC)恶性程度最高，患病比例也最多，是大家所说的癌中之王。手术是患者能实现长期存活的一个必要条件，但PDAC一经发现就能手术的约有20%。还有大量患者要经过先化疗，再手术，术后再辅助化疗的方式。

现在面临的一大问题是，那些一开始就能手术的患者，术后肿瘤复发率非常高。根据瑞金医院的数据，有约65%的患者都会出现复发，而且这已经是全球最好的“成绩单”了。

那有没有可能让这些患者先接受化疗，再手术？医生都不太敢做这样的决定。比如说我们先启动3个月的化疗，但患者对化疗并不敏感，3个月间肿瘤越来越大，反而从能切除变成不可切除了，那这个结果所有人都无法接受。

2023年，Nature发表了一篇综述，提出了目前全球胰腺癌治疗领域的两大瓶颈——“谁对化疗敏感”“对什么样的化疗方案敏感”。我们本次开展这项研究，就是要解决第一个问题。

医学界：本次研究前，是否还有其他方式供医生评估个体化的治疗方案？

沈柏用：当下肿瘤诊治发展飞速，但对于判断胰腺癌的分期，以及对应的治疗方案等来说，还仅仅是依赖一些临床指标，比如肿瘤的大小、和血管是否有粘连、侵犯血管的角度等，其中有些指标是“粗糙”的。有时介于临界值范围，不同的医生读片，给出的结论也不一定相同。

因此，我们需要一个更为客观、精准的方式去判断。高通量测序技术的发展揭示了PDAC的转录组亚型，这为通过RNA信号来预测化疗敏感性提供了基础，但目前依赖高通量测序的RNA标记成本太高了。

医学界：为何此前学界迟迟未给出答案？瑞金团队此次的研究难度是什么？

沈柏用：难度主要在于3个方面。首先我们并不知道最后会在哪个层面发现有价值的标志物，我们是从DNA开始研究，到转入组、代谢组、蛋白水平等，这是一个非常耗时耗力的过程，要求研究团队要拥有强大的组学科研水平。

其次，要得出结果，我们得提前知道每个纳入研究的患者，术后化疗用了什么药、效果如何、目前是否还存活等，这意味着至少要找到3-5年前接受手术，有详细随访资料患者的肿瘤组织，在针对性地对每个组织去做一系列检查。这些听起来似乎“简单”，但实际上我们有一个近200人的队伍在做这些事。

第三个难点在于，我们研究用的是“瑞金队列”，但在其他地方、其他人种中的结果是否相同？还要做“验证队列”研究。我们选了法国巴黎一个约200人的队列，专门派医生去法国开展研究验证，这才使得最终的结果得到国际审稿人的信服，认为可以推广到全球。

医学界：这项研究之后将如何改写临床指南？

沈柏用：胰腺癌分为4期，患者的5年生存率平均在7%～10%，瑞金医院达到了21%。针对可切除的胰腺癌，瑞金医院目前则达到了35%。

尽管复发率至少还有接近65%，但对于可切除的胰腺癌，目前指南还是建议医生直接手术。只有对于肿瘤已经很大了，不能直接切除的患者，才推荐先进行化疗，肿瘤缩小后再开刀。

我们的研究未来对于指南的贡献，是针对可切除的胰腺癌，先辨别对化疗敏感与否，不敏感的直接手术，敏感的才先化疗再手术，这可以进一步降低复发率，延长胰腺癌患者的总体生存期。未来，全球胰腺癌的治疗模式也可能因此发生改变。

医学界：这次研究结果是否已经落地临床？

沈柏用：对于某些病情特殊的患者，我们已经在使用这套模型了，其中有些患者术后化疗都已经结束，复查结果非常理想。

至于彻底实现大范围应用，还需要产、学、研的配合，研究疾病发生发展的过程、总结诊断治疗经验，最后推广到临床，这是研究型医院的特质，也是瑞金医院这几年不断在推进的工作。

医学界：你提到了胰腺癌治疗的两大“瓶颈”，此次研究回答了“谁对化疗敏感”，那“对什么样的化疗方案敏感”是否有研究进展？

沈柏用：化疗方案的选择是全球胰腺癌治疗面临的第二大难题，我们还需要再多一点的时间，我也希望最后能有一个答案。

但我们此次的研究还有一个“意外”发现。

在多组学分析中，我们发现了几个基因，异常表达后会引起一系列连锁反应，导致胰腺癌发生发展。针对其中两个基因，正好有一个已上市的靶向药，它原本是治疗非肿瘤疾病的，但根据我们的发现，未来它或许可以治疗胰腺癌。同时，这个靶点也可以成为胰腺癌一线治疗的靶点，针对性地去设计一些靶向药。我们做了临床模型验证，效果非常好。

医学界：目前胰腺癌的早筛领域有哪些进展？瑞金医院做了哪些工作？

沈柏用：胰腺癌的诊断标准包括肿瘤指标升高、影像学检查等，但往往一查出异常，患者的癌症已经进展了有一段时间。胰腺癌发病隐匿，自然病程快，留给早诊的窗口期非常短。早筛方案全世界的尝试很多，还没有明确共识。

液体活检是当下的一个重点研究方向。通过检测外周血中的胰腺癌ct DNA，仅靠抽血就可以进行胰腺癌筛查。瑞金医院在这方面也取得了突破，我和团队研发了一款基于胰腺癌7个基因的cf DNA甲基化试剂盒，已经拿到专利批件，未来可以做成高可及性的胰腺癌早筛工具。

此外，早筛还要解决“给谁早筛”的问题。胰腺癌的发病率约为13/10万，不可能人人都定期安排检查，所以需要挑选出高危人群，针对性地早筛。

瑞金医院胰腺中心就做了一项创新工作，我们在手机端开发了一个“胰腺健康”App，其中有一个风险人群自测表。在上海，我们现在大约有1万名用户，筛查出了1000名“高危用户”。利用我们研发的液体活检试剂盒，准备免费给他们进行一次早筛。

基层医院对于胰腺癌的早筛也很重要。对于不同的高危因素，比如糖尿病等，社区医生经过培训后辨别出胰腺癌的高危人群，自上而下形成一套完善的诊疗体系，未来就可以更好地推动胰腺癌早筛工作，提高患者长期生存率。

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来源：医学界

责编：田栋梁

编辑：赵   静

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