高分综述：GLP-1RA应用于「1型糖尿病领域」的现状与展望
外源性胰岛素一直是 1 型糖尿病 (T1D) 患者的主要治疗方法。尽管当前的药物和医学水平都取得了长足的进步，但事实证明，目前的胰岛素单一疗法不足以维持大多数 T1D 成人的最佳血糖控制目标，T1D领域也缺乏能广泛应用的重大突破。因此，使用辅助药物可能会帮助T1D患者实现更好的血糖控制，同时可能提供额外的获益。近日，来自加拿大麦吉尔大学医学院（McGill University）的Alessandra Kobayati在Diabetes, Obesity and Metabolism（IF:6.577)发表的一篇综述，阐释了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为T1D辅助药物的前景。
T1D是一种终生疾病，其特征是胰腺β细胞自毁，导致产生胰岛素的能力逐渐下降。当前，强化胰岛素治疗是T1D管理的支柱。借助外源性胰岛素，我们期望能够实现血糖控制和减少并发症。
但最近的研究表明，虽然我们现在拥有了更新、更强大的胰岛素和连续血糖监测（CGM）设备、闭环管理系统（CLS）、以及更智能的胰岛素注射系统等等，依然有相当比例的成年1型糖尿病患者并没有达到推荐的血糖目标。同时，胰岛素强化治疗增加了医源性低血糖和体重增加的风险，T1D患者中的肥胖问题、胰岛素抵抗、代谢综合征和并发症等等问题也都日益严峻。
因此，良好的血糖水平并不是健康和长寿的唯一决定因素。毫无疑问，我们还需要更多可定制的治疗方法，在关注血糖控制的同时，关注胰外目标。
作为T1D辅助治疗手段，GLP-1RA临床表现如何？
作者对迄今为止符合标准的GLP-1RA临床试验结果进行了汇总分析，这些研究包括多中心、双盲、头对头随机对照等多种临床研究。各个研究之间的结果不尽相同，尤其是对于HbA1c的改善上。
HbA1c
迄今为止的大多数研究都依赖HbA1c作为主要终点，这仍然是评估平均血糖和预测并发症的重要指标。多数临床试验体现出了小幅度的HbA1c获益，但也有试验并没有体现出统计学差异。但作者这些矛盾之处是可以被解释的，例如从患者基线水平、胰岛素优化方法和频率等等方面。
作者同样指出，HbA1c可能并不总是血糖控制的真实指标，特别是当受到红细胞或血红蛋白分子条件的影响时。随着最近CGM系统在临床上越来越广泛的应用，血糖标准范围时间（TIR）和血糖变异性等其他指标变得越来越临床上流行。作者认为，关于GLP-1RA的前瞻性研究应考虑将其他具有临床意义的血糖目标作为主要终点，以确定这些指标是否更适合评估GLP-1RA的获益。
胰岛素需求
总体而言，大规模试验一致证明了无可争议的减重效果和治疗剂量胰岛素需求的减少，这可能对不断增长的肥胖T1D人群有益。
体重
所有的临床试验也同样显示出了无可争议的减重效果，虽然由于不同人群基线和特征，幅度有一定浮动。作者指出，“T1D患者群体中肥胖和超重者较少”这一理论实际上并不能成立，新的研究证据表明在T1D患者中超重和肥胖问题与一般人群同样普遍。所以减重所带来的获益对于T1D患者，也是同样值得关注的。
GLP-1RA应用于T1D领域的现状与展望
截至目前，胰岛淀粉样肽类似物普兰林肽是美国FDA批准的唯一T1D辅助疗法。此外，几种SGLT-2i药物也获得了一些监管机构的批准，用于T1D人群的一些适应证。
随着糖尿病领域越来越关注相关并发症的预防，除了血糖控制以外，对心血管、肾脏、神经系统的改善也变得越来越重要。
心血管和肾脏、肝脏保护
LEADER、HARMONY、SUSTAIN-6和PIONEER-6等等大型临床试验已经证明GLP-1RA可显著减少ASCVD风险。度拉糖肽甚至在REWIND试验后获得了扩展的一级预防适应证，而且所有这些适应证都独立于控制血糖方面。目前，SELECT试验正在进行中，以评估每周1次的司美格鲁肽2.4 mg是否对已存在CVD的超重非糖尿病个体拥有类似的心血管结局改善作用。
鉴于在不断增长的肥胖以及合并CVD的T1D群体，临床上对于T1D的关注也不再局限于血糖水平。在这一方面进行T1D相关的研究是有意义的。从机制上讲，研究表明GLP-1RA改善CVD风险的相关受体定位于右心房和心室心肌细胞，一些研究还提出了非GLP-1受体信号传导、抗炎通路等等可能的获益机制。
GLP-1RA在一些心血管结局研究（CVOT）中也显示出了肾脏保护作用，临床获益处主要与减少白蛋白排泄有关。FLOW试验目前正在进行中，以研究每周一次1.0mg的司美格鲁肽对患有慢性肾病的T2D个体的肾脏结局的影响。对于T1D患者，肾脏结局也值得进一步关注，因为微血管并发症与该人群的CVD发病风险增加相关，它也仍然是预防的主要目标之一。
此外，某些GLP-1类似物已证明可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH），减少脂质堆积。然而，由于无法检测到肝脏GLP-1受体表达，有学者提出这一改善机制可能涉及间接抗炎途径。
神经保护作用
有初步证据表明，GLP-1RA可能对突触可塑性和神经元分化产生影响，以增强认知缺陷并减少阿尔茨海默病中的神经元β-淀粉样蛋白斑块，同时具有抗焦虑作用和抗抑郁特性。研究其在神经退行性疾病中的作用，目前是一个比较活跃的研究领域。
图1 GLP-1RAs在T1D患者胰岛中假定作用机制
①α细胞的旁分泌抑制；
②α细胞的内在蛋白激酶A（PKA）依赖性抑制。
缩写：AC，腺苷酸环化酶；ATP，三磷酸腺苷；cAMP，环磷酸腺苷；Gi，抑制性G蛋白；GIT，胃肠道；Gs，刺激性G蛋白；SSTR2，生长抑素选择性受体-2；VGCC，电压门控钙通道。
小结
随着糖尿病防治领域越来越关注并发症预防，心肾结局在未来的T1D相关研究中也将具有很高的权重。作者在提出可能潜力的同时，也同时提出，由于具体的机制尚未完全阐明，以及将TIR、心肾结局等作为主要终点的T1D相关临床试验仍然缺乏，也很有必要在未来进行更多前瞻性的试验工作来对T1D患者的综合获益进行评估。
医脉通编辑编译整理自：Kobayati A, Haidar A, Tsoukas M A. GLP‐1 Receptor Agonists as Adjunctive Treatment for Type 1 Diabetes: Renewed Opportunities through Tailored Approaches?[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2022.