日出而作 日落而息：生物钟能让我们远离癌症吗？

导读

2017年首个揭晓的诺贝尔奖被授予发现昼夜节律分子机制的三位科学家，他们是缅因大学（University of Maine）的Jeffrey C. Hall教授、布兰迪斯大学（Brandeis University）的Michael Rosbash教授和洛克菲勒大学（Rockefeller University）的Michael W. Young教授,也让昼夜节律——生物钟研究成了热门。

早在18世纪，天文学家Jean Jacques d'Ortous de Mairan在研究含羞草的时候，发现在白天这种植物的叶子会向着太阳打开，黄昏时关闭。他很好奇，如果这种植物一直处于黑暗中，会发生什么？结果他发现，就算没有阳光，含羞草的叶子也会继续遵循正常的节奏，该打开的时候打开，该关闭的时候关闭。植物们似乎有自己的“生物钟”。

而随后其他研究人员发现，不仅植物，动物和人类好像都有类似的内在“生物钟”，帮助生命体适应地球的昼夜交替。这种对地球昼夜交替的适应就被称为昼夜节律。

昼夜节律系统的紊乱与许多病理学表型相关，包括癌症。尽管生物钟在肿瘤发生中的作用仍然是一个持续争论的问题，但一些流行病学研究已经报道了长期轮班工作者癌症发生率增加，表明中断的昼夜节律可能构成癌症危险因素。

Salk研究所的SatchidanandaPanda教授带领团队1月10日在《Nature》期刊在线发表文章，揭示一种蛋白激活剂REV-ERBs，能够阻断癌细胞获取营养、抑制其生长。也就是说这种蛋白激活剂能够“饿”死肿瘤细胞，并且对正常细胞没有影响。

在此前的研究中，研究人员发现，REV-ERBα和REV-ERBβ这两种蛋白可以控制细胞内脂肪合成的蛋白质，其同时也控制细胞内营养物质的循环再生过程（包括自噬）。

在健康的细胞中这两种蛋白质的含量维持在较低的水平，大约为12个小时，这段时间细胞可以进行脂肪和自噬活动，而在另外12小时里内，细胞中REV-ERB的水平会很高，脂肪和自噬活动受到了抑制。

而在癌细胞中，REV-ERBα和REV-ERBβ这两种蛋白不起作用，癌细胞生长和繁殖所依赖的大量的脂肪合成和细胞自噬产物可以源源不断的提供。

研究人员通过使用REV-ERB激活剂SR9009和SR9011来激活细胞中的REV-ERB来抑制癌细胞脂肪合成和细胞自噬产物，这些癌细胞来自于不同的癌种：包括白血病，乳腺癌，结肠直肠癌，黑色素瘤和成胶质细胞瘤的癌细胞。

研究发现，在这些癌症细胞中，激活REV-ERB能够有效杀死癌细胞，并且最关键的是：由于正常细胞本身就收到REV-ERB蛋白的抑制，所以正常细胞不受影响！

左图：用药之前的肿瘤细胞数量  右图：用药之后的肿瘤细胞数量

为了进一步印证这个结果，研究人员设计了动物实验并且取得了成功。

该研究的主要作者Satchidananda Panda教授说：“正常细胞已经适应了生物节律的限制，但是癌细胞显然需要更多的营养。当我们截断了脂肪合成和细胞自噬之后，癌细胞就被‘饿’死了。这一策略似乎适用于所有的癌症类型，因为无论何时何地发生，癌症都需要营养补给。”

这一发现不仅表明REV-ERB激活剂可以成为一种潜在的抗癌药物，为治疗癌症带来了新希望，还有助于深入理解生物节律、代谢和癌症之间的关系。

参考文献：

Sulli G, Rommel A, Wang X, et al. Pharmacological activation of REV-ERBs is lethal in cancer and oncogene-induced senescence.[J]. Nature, 2018, 553(7688):351.

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