老年晚期乳腺癌的特殊诊疗：节拍化疗联合靶向治疗
导读
一般来说，40-59岁是乳腺癌的好发年龄。但是近年来，随着社会人口老龄化，65岁以上老年乳腺癌患者逐渐增加。尽管老年人中转移性乳腺癌的发生率及其相关死亡率很高，但是我们对于老年癌症患者的最佳治疗方案仍不清晰。这些患者因为伴随疾病或者其它原因,往往不能按照乳腺癌治疗常规模式实施规范化治疗。
随着诊疗技术的不断进步，临床上尝试对晚期乳腺癌患者采用慢病管理模式，尽可能长时间的控制肿瘤，且尽量减少治疗带来的不良反应和生活质量的下降。对于内分泌治疗不敏感患者，节拍化疗是一个不错的选择，节拍化疗使用小剂量短间隔给药，同样有一定的疾病控制率且不良事件发生率低。
为了评估在HER2阳性转移性乳腺癌老年患者中双重抗HER2治疗联合或不联合节拍化疗的疗效，比利时鲁汶大学医院Hans Wildiers博士及其团队进行了一项研究，研究人员发现，节拍化疗和抗HER2的联合治疗在老年HER2阳性转移性乳腺癌患者中有效，并安全性可接受，结果发表在“柳叶刀肿瘤学”杂志上。
主要方法
研究人员在欧洲8个国家的30个中心进行了一项多中心，开放标签，随机，2期临床试验，招募60岁及以上的组织学确诊的HER2阳性的转移性乳腺癌患者，且要求既往未对转移灶进行过化疗、预期存活超过12周、体力状态评分0-3分。
患者按1：1随机分组，予以曲妥单抗（负荷剂量8mg，后每3周6mg/kg，静脉给药）和帕托珠单抗（负荷剂量84omg，后每3周420mg，静脉给药）联合口服环磷酰胺（50mg/日），或仅曲妥单抗和帕托珠单抗。主要终点是根据实体肿瘤响应评估标准（RECIST）1.1版在6个月内的无进展存活期。
主要结果
2013年7月2日至2016年5月10日，根据老年筛查G8评分（≤14分），80名患者（其中56名（70％）具有潜在的虚弱状况）被随机分配接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（n = 39）或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合口服环磷酰胺（n = 41）。
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合口服环磷酰胺估计无进展生存期分别为46.2％（95％CI 30·2-60·7）和73·4％（56·6-84·6）（风险比[HR] 0.65 [95％CI 0.37-1.12]，p = 0.12）。平均随访20.7个月（IQR 12·5-30·4），曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的中位无进展生存期为5.6个月（95％CI 3·6-16·8）， 加入节律性口服环磷酰胺为12·7个月（6·7-24·8）。
最常见的3-4级不良事件是高血压（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组39例患者中有6例[15％]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合口服环磷酰胺组41例患者中有5例[12％]）、呼吸困难（2例[5%] vs 4例[10%]）、疲乏（2例[8%] vs 2例[5%]）、疼痛（2例[5%] vs 2例[5%]）和血栓栓塞（0例 vs 4例[10%]。偶尔在两组中观察到严重的心脏毒性。在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组中，四名患者因治疗期间（n = 1），腹膜感染（n = 1），呼吸衰竭（n = 1）以及没有特定原因的猝死而导致心脏骤停无病情进展的情况下死亡（n = 1）。在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合口服环磷酰胺组中，一名患者因心力衰竭死亡。
小结
HER2阳性转移性乳腺癌如果不加以治疗进展很快，近年来随着抗HER2靶向药物的临床应用，HER2阳性乳腺癌预后明显改善，生存期得以延长。例如， III期CLEOPATRA试验显示曲妥珠单抗加帕妥珠单抗和化疗药物多西他赛显着改善无进展生存期以及总生存期。
尽管多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗已被证明在HER2阳性转移性乳腺癌的年轻患者中有效，但它具有显著的毒性以及对生活质量的影响，在老年患者中应用极为困难。
该研究显示，在HER2阳性转移性乳腺癌的老年和体弱患者中，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合口服环磷酰胺与双HER2阻断相比，可使中位无进展生存期延长7个月，且安全性可接受。曲妥单抗和帕托珠单抗联合口服环磷酰胺，在疾病进展后用曲妥珠单抗维持，可能延缓或取代这一人群对紫杉烷化疗的需求。
Wildiers博士指出HER2与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双重阻滞显示出显著的抗肿瘤活性。与此同时，口服环磷酰胺的节拍化疗也显示出抗肿瘤活性，同时毒性极小，更适合老年患者。
参考文献：
Pertuzumab and trastuzumab with or without metronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastatic breast cancer (EORTC 75111-10114): an open-label, randomised, phase 2 trial from the Elderly Task Force/Breast Cancer Group.The Lancet Oncology. February 09，2018.
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