科研人员请注意：免疫检查点抑制剂临床终点推荐选择6个月PFS

导读

免疫检查点抑制剂已成为许多晚期实体癌患者的护理标准。目前临床使用并在临床试验中广泛测试多种肿瘤类型的药物包括针对抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的单克隆抗体（ CTLA-4），抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和抗程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。

一般来说，在第2阶段试验中评估新抗癌药物的初步疗效通常使用客观缓解率（ORR）作为主要试验终点。这些药物主要在单臂试验中进行检测，并根据历史对照数据预测是否达到预期ORR改善，以确定是否开展第3阶段随机对照试验（RCTs）。采用这种方法，监管机构也更有可能对ORR高的药物给予初步审批。

然而，对于检查点抑制剂，ORR作为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）替代指标的有效性不确定，主要是由于免疫检查点抑制剂有着不同于化疗或靶向治疗药物的独特作用机制。特别是存在假性进展，即目标病变增加大小，甚至在成像中发展出新的病变，但这种情况不一定是由于治疗耐药，而可能是治疗产生了效果。

在第2阶段检查点抑制剂试验中选择合适的主要终点对于是否继续进行3期试验至关重要。在检查点抑制剂的试验中，由RECIST确定的ORR的有效性和PFS作为OS的替代指标仍不清楚。

近日，悉尼大学NHMRC临床试验中心的研究人员开展综述及荟萃研究，考察免疫检查点抑制剂治疗实体瘤的临床研究中以客观缓解率（ORR）代替无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）作为临床终点的可行性。

主要方法

研究人员对2000年1月到2017年1月年间相关临床研究资料进行了检索，采用多因素模型考察6个月无进展生存期以及12个月生存率与客观缓解率之间的关系。

主要结果

87个II期以上临床研究纳入研究，其中以客观缓解率为临床终点有52项（60%）。其次是PFS（11项[13%]）、毒性（10项[11%]）、OS（6项[7%]）、疾病控制率（2项[2%]）以及其他分子标志物终点（6项[7%]）。

共有20项随机对照试验和25个治疗进行了比较分析，包括10828名患者。6144名（57%）患者被随机分入检查点抑制剂治疗组，4684名（43%）患者被随机分入标准治疗或安慰剂组。

研究发现免疫检查点抑制剂治疗的累积ORR为24%（95％CI，18％~31％）。

在随机比较中，ORR与PFS风险比的r值为0.63 (95% CI，0.35~0.89)，与OS风险比的r值为0.57 (95% CI，0.23-0.89)，而PFS与OS的r值为0.42(95% CI，0.04~0.81)。

在检查点抑制剂组中，ORR与6个月无进展生存、12个月生存以及6个月无进展生存与12个月生存相比的r相关系数分别为0.37 (95% CI，-0.06~0.95)， 0.08 (95% CI，-0.17~ 0.70)以及0.74 (95% CI， 0.57~0.92)。

在验证中，6个月PFS可以较好的预测12个月OS，但ORR不能对6个月PFS以及12个月OS进行准确预测。

结论

客观缓解率与OS相关性较差。在涉及免疫检查点抑制剂的临床研究中，客观缓解率不能准确的反映患者生存期，推荐6个月PFS作为评价治疗效果的主要终点。

文章编译自：Defining the Most Appropriate Primary End Point in Phase 2 Trials of Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Solid Cancers A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. February 22.2018.

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