植物抗癌进化论：药物的艺术

导读

相对于人类，植物是优秀的化学家，甚至可以说是药品艺术家。

植物可以产生多种结构复杂的化合物，以应对大自然严峻的生存挑战。 例如，许多植物碱具有毒性，被认为是一种威慑捕食者的进化策略。因此，许多植物的化学成分可以产生针对人类癌症的有效活性。

正是这种化学多样性和药理功效独特性，为植物成为历史上重要的药物来源提供了科学依据。

植物用于治疗癌症的最早记录可以追溯到公元前1500年的纸莎草，在当时的多种古文明中，植物是药物的主要或补充来源。

在19世纪，从植物中分离单一化合物（例如从罂粟中分离出的吗啡），以及将其配制成药物，彻底改变了药物的发现进程。

罂粟

在同一世纪，盾叶鬼臼（鬼臼类植物）根部的提取物的抗肿瘤活性被发现，并且其制剂被列入1820年美国第一版药典和1864年英国第一版药典的本草名单。

盾叶鬼臼

直到20世纪，人们才发现盾叶鬼臼的抗肿瘤活性真谛——由于含有抗有丝分裂成分鬼臼毒素。今天我们常用的依托泊苷和替尼泊苷（干扰DNA合成）就含有较高浓度的鬼臼毒素。

美国国家癌症研究所筛查计划

1960年，美国国家癌症研究所（NCI）开展了一项筛查计划，以发现植物中新的抗癌化合物。从大量的植物中发现新药无异于大海捞针，在技术上也非常具有挑战性。

尽管在过去的50年中筛选出了10万种以上的化合物，但只有少数的植物衍生药物被美国食品和药物管理局药物管理局（FDA）批准。尽管耗时长且产出率低，植物衍生药物对癌症患者的生存改善和生活质量提高客观，因此这仍然是一件值得推进的工作。

NCI计划推动了一些重要药物的发现。

喜树碱

喜树碱是1966年由M.E. Wall和M.C. Wani在自喜树树皮发现的细胞毒性生物碱。近20年后，人们发现其可以抑制DNA拓扑异构酶I。一开始，喜树碱被认为是一种很有前景的抗癌药物。但其毒性大和溶解性差，限制了它的推广使用。

喜树，图片来源于维基百科

在20世纪80年代中期，其水溶性类似物伊立替康和拓扑替康被开发出来，但是直到20世纪90年代中期才被FDA批准用于癌症治疗。

这个例子充分说明了药物从抗癌候补委员变成正式委员所需的巨大时间和精力。

紫杉醇

1971年，太平洋红豆杉树皮提取物的细胞毒性作用于催生了一种新的抗癌药物——紫杉醇，其可以形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。

红豆杉

虽然紫杉醇也是一种有前景的候选药物，但是它的使用受到低产量的限制。需要牺牲几千颗树来满足临床需求，这显然是一个重大的环保问题。因此，科学家尝试找到一种可持续的方式来获得这种有用的抗癌药物。在紫杉的枝叶中发现了高浓度的相关化合物10-脱乙酰基巴卡丁III。

该化合物后来被用于两种药物的半合成：紫杉醇（FDA于1992年批准），其用途包括治疗卵巢癌，乳腺癌和卡波西肉瘤；其类似物多西他赛（FDA于1996年批准），该药物可用于乳腺癌和非小细胞肺癌患者。2010年，美国FDA批准了第二代半合成紫杉烷卡巴他赛用于前列腺癌。

高三尖杉酯碱

与红豆杉同属于一个科（紫杉科）的三尖杉里提取出来的高三尖杉酯碱已经成为治疗白血病的著名药物。

长春碱

长春花最初因其在糖尿病中的疗效而具有药用价值。在20世纪60年代，人们发现这种植物的生物碱长春新碱和长春花碱具有抗肿瘤作用，现在，其被用于白血病、淋巴瘤和部分肺癌的治疗。

长春花

但是从长春花提取的生物碱产量很低，现在它们由浓度更高的其他生物碱半合成。例如，长春瑞滨、长春地辛和长春氟宁就是通过长春花生物碱半合成的，可以用于某些亚型的乳腺癌和肺癌治疗。

从1940s 到1975年，有175种用于癌症治疗的小分子获批，几乎一半是天然产物或为天然产物衍生品。如果不通过解构这些植物成分的药理学性质，人类就无法通过全合成来生产这些结构复杂的药物，很多基础的抗肿瘤药物也就不会被发现。

生存或毁灭？

人们在早期研究这些天然产品时，没有认识到过度开发给生物多样性带来的损害，以及相应的伦理道德问题。

虽然现在紫杉烷药物可以通过培养红豆杉的前体半合成而更可持续地产生，但是最初短时间对红豆杉的过度开采，至今仍有严重的后果。在过去的三代中，红豆杉数量已经下降了约30％，现在被国际自然保护联盟列为濒危物种。

但该领域已经发展，我们对植物化学和分类学的了解可以引导我们发现新药，例如根据已知的抗癌药，按图索骥去搜索含有类似成分的植物。

一切天然产物都是大自然的馈赠，我们从大自然掠夺这些物品从而获益，如果不加节制必将受到惩罚，我们必须尊重和保护生物多样性。

因此现在一些旨在保护生物多样性国际协议和立法出现，例如《京都议定书》。

植物抗癌的未来

自20世纪90年代以来，随着天然植物被大量开发和药物合成技术的进展，从植物中发现新的抗癌药物的可能性大大下降。那么，植物的抗癌作用就止步于此了吗？

天然来源的化合物在未来的癌症治疗中仍占有一席之地。植物除了含有抗癌成分，还含有预防癌症的成分。比如十字花科蔬菜、浆果、姜黄均能降低癌症风险。当然，还需要更广泛的科学研究来寻找更多的临床相关性。

植物成分还可以成为化学药物的补充成分。比如来源于卵叶美登木（最近的研究表明它是由根部的内生细菌群落产生）的细胞毒性化合物美登素及其强效类似物DM1。DM1被开发成一种抗体-药物偶联物（曲妥珠单抗-DM1，被称为曲妥珠单抗emtansine），用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗。

另外，一些古老的植物药物因为其已知的安全性，可以加速其在其他疾病的适应证审批。有许多药物的新功能正在被开发，比如我国首位本土诺贝尔奖获得者屠呦呦教授发现的青蒿素，最近研究表明其有抗癌作用。

现在有100多项临床试验正在探索二甲双胍的抗癌作用，其化学结构类似从植物山羊芸香苷提取的化学成分。基于柳树皮的成分开发的神药阿司匹林，其抗癌潜力报道也频见于报导。

自古以来，植物就是抗癌药物的重要来源，它们还将继续在肿瘤治疗中发挥重要作用。如果我们制定合理的开发策略，注重物种保护，大自然会以它的艺术方式回馈我们更多的药品。

参考文献：

1.Melanie-Jayne R Howes. The evolution of anticancer drug discovery from plants.The Lancet Oncology, 19(3): p293–294.

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30136-0.

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