生殖系基因BRCA变异那些事
导读
乳腺癌易感基因 （breast cancer susceptibility gene, BRCA）是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA在DNA修复的同源性重组机制中扮演重要角色，BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加。
携带BRCA突变的女性可能出现遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征。5~10%的乳腺癌与BRCA突变有关（BRCA1比BRCA2更常见，风险更高）。BRCA突变的女性乳腺癌风险是正常人的5倍，卵巢癌风险是正常人的30倍。
由BRCA1和BRCA2变异是从父母遗传来的，因此叫遗传性或生殖细胞系突变。BRCA基因变异是一种显性遗传，导致癌症的显性表达。
变异的BRCA基因既可以从父亲遗传，也可以从母亲遗传，因此BRCA变异基因的携带程度不一样，患癌症的风险也不一样，甚至有些突变是无害的。国际上将BRCA基因变异按照风险程度由高至低分为5类：
致病性（5类，致病可能性＞0.99）
可能致病性（4类，致病可能性在 0.95~ 0.99）
意义未明（3类，致病可能性在 0.05~0.949）
可能良性（2类，致病可能性在0.001~0.049）
良性（1类，致病可能性＜0.001）
对于高风险人群进行BRCA基因检测和遗传咨询，可以尽早确定风险程度，进行早期干预以降低癌症风险。BRCA检测可以使用唾液和血液样本，但通常会使用血液检测。根据我国抗癌协会乳腺癌专业委员会意见，以下人群为遗传性高风险人群：
⑴ 具有血缘关系的亲属中有BRCA1 /BRCA2基因突变的携带者。
⑵ 符合以下1个或多个条件的乳腺癌患者：① 发病年龄≤45岁；② 发病年龄≤50岁并且有1个及以上具有血缘关系的近亲也为发病年龄≤50岁的乳腺癌患者，和(或)1个及以上的近亲为任何年龄的卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者；③ 单个个体患2个原发性乳腺癌，并且首次发病年龄≤50岁；④ 发病年龄不限，同时2个或2个以上具有血缘关系的近亲患有任何发病年龄的乳腺癌和(或)卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌；⑤ 具有血缘关系的男性近亲患有乳腺癌；⑥ 合并有卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的既往史。
⑶ 卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。
⑷ 男性乳腺癌患者。
⑸ 具有以下家族史：① 具有血缘关系的一级或二级亲属中符合以上任何条件；② 具有血缘关系的三级亲属中有2个或2个以上乳腺癌患者(至少有1个发病年龄小于等于50岁)和(或)卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者。
对于高危的BRCA突变的女性患者，可以进行预防性手术切除，包括乳房切除术、卵巢切除术、输卵管切除术和子宫切除术。著名影星安吉丽娜·朱莉就因为携带BRCA1变异基因，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别为87%和50%，在2013年进行了双侧乳房切除术。
BRCA基因虽然叫乳腺癌易感基因，但是与其他癌症也有关联性，如结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、腹膜癌、Ewing’s肉瘤等有关。而且BRCA变异不仅增加女性乳腺癌风险，也增加男性乳腺癌风险。
不过，我们至今仍不清楚为什么BRCA基因更偏爱乳腺癌和卵巢。
参考来源：
1. Holly Yan (2013-05-14). What's the gene that led to Angelina Jolie's double mastectomy. Health. CNN.
2. BRCA1 and BRCA2: Cancer Risk and Genetic Testing. National Cancer Institute. 29 May 2009.
3. Morris, Joi L.; Gordon, Ora K. (2010). Positive Results: Making the Best Decisions When You're at High Risk for Breast or Ovarian Cancer. Amherst, N.Y.: Prometheus Books. ISBN 978-1-59102-776-8.
4. Aparna Gorthi et al, EWS–FLI1 increases transcription to cause R-loops and block BRCA1 repair in Ewing sarcoma, Nature (2018). DOI: 10.1038/nature25748.
5. Kim SH, Park WS, Yun SI, et al. Overexpression of BRCA1 or BRCA2 in prostatectomy specimens is predictive of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Histopathology. 2016 Apr;68(5):673-9. doi: 10.1111/his.12809. Epub 2015 Oct 13.
6. BRCA数据解读中国专家共识. 中华病理学杂志,2017,46(05):293-297.
7. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）. 中国癌症杂志.2017,27(9):695-760.
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