全面解读 | 五大肝癌相关基因
导读
人类基因组计划倡导者、诺贝尔生理学医学奖获得者杜伯克说：“人类的DNA序列是人类生命的真谛，这个世界上发生的一切事情都与此息息相关。”肿瘤的发生是环境因素与遗传因素相互作用的结果，很多环境因素都是作用于人体基因而导致肿瘤的发生，正所谓“外因通过内因起作用”。
作者：汪明明 主任医师
山东大学附属济南传染病医院
2017年全球大数据显示，肝癌的发生率在所有肿瘤中占第6位，病死率占第4位，肝癌严重吞噬着人类的健康。基因检测对肝癌具有重要的预测作用，但需要我们正确地去认识和解读。与肝癌相关的基因众多，这里仅对5种主要基因作一简要综述。
1
p53（广谱抑癌基因）
基因定位于17q13.1，长度16-20kb，包括11个外显子，10个内含子，编码分子量为53kDa的蛋白质，故称p53。所编码的蛋白质，实质是一种转录因子，控制着细胞的有丝分裂，其作用是使受损的细胞停留在G1和G2期进行修复，如果得不到修复，则诱导细胞凋亡（apoptosis），以免生乱。p53掌控着人体细胞的“优生优育”，p53突变则失去这一抑癌功能。在所有恶性肿瘤中，50%存在该基因突变。
人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点突变最高，不同种类肿瘤不同。SNP位点rs1042522，野生型GG（20%），突变型CC（22%），杂合突变型CG（58%）。
2
CYP1A1基因（细胞色素P450 1A1基因）
CYP是具有复合功能的单甲氧酶超家族，是生物转换第一时相最主要的代谢酶。目前已测序完成的CYP基因有55个以上，CYP1A1基因是其中之一。
CYP1A1 基因定位于15q22，长度6.3kb，含7个外显子，6个内含子，其编码的蛋白酶参与致癌物亚硝胺和苯比芘的代谢活化。
Msp I 多态性，CYP1A1 基因的3’端非编码区的多聚A位点下游第264位碱基T被置换为C，纯合野生型（m1/m1)、纯合突变型（m2/m2）、杂合突变型（m1/m2)。Exon7多态性，CYP1A1 第7外显子第4889 碱基A被置换为G，纯合野生型（IIe/IIe）、纯合突变型（Val/Val）、杂合突变型（IIe/Val）。
基因突变后，对亚硝胺和苯比芘的解毒能力下降，肝癌的发生率增加。
3
NQO1基因[NAD(P)H:醌氧化还原酶基因]
基因定位于16q22，长度20kb，由6个外显子和5个内含子组成。其编码的蛋白质是一种黄素蛋白酶，具有解毒、抗氧化、抑制细胞癌变的作用。
醌是一种有毒化合物，能诱发哺乳动物细胞癌变、突变和坏死。NQO1以NAD（P）H为受体，将NADH（P）H的电子传递给醌类化合物，生成低毒的氢醌类化合物，对机体产生保护作用，降低致癌风险。
NQO1同时还可以稳定p53蛋白，从而能够修复受损的细胞，阻止细胞的恶变；并可以增加TNF凋亡效应产物的生成，促进恶变细胞凋亡。
NQO1基因第6外显子（C609T）为非同义编码多态性位点。C609T突变会使原位点编码的脯氨酸转变为丝氨酸，导致酶活性下降，失去对抗醌及其衍生物毒性的保护作用，增加肝癌的风险。NQO1的多态性表现为（C609T），CC型（野生纯和型），TT型（突变纯合型）、CT型（突变杂合型）。NQO1基因突变是肝癌的危险因素。
4
EPHX1基因（环氧化物水解酶基因）
基因定位于1q42.1，长度35.48kb，包含9个外显子和8个内含子，编码微粒体环氧化物水解酶。
环氧化物水解酶参与苯、苯乙烯等化合物的转换，催化芳香烃及脂肪烃类化合物形成环氧化中间产物，使之生成相应的二氢二醇而降低毒性。
基因编码区的多态性通过影响蛋白质的稳定性而改变酶的活性。基因突变点为，外显子3第337位的T→C突变使氨基酸序列113位的酪氨酸被组氨酸取代，导致酶活性下降。
该酶活性的减弱，导致对乙醇、苯并芘、二甲基亚硝胺、甲醛、以及某些放射性物质的解毒能力下降，发生肝癌的风险增高。外显子4第415位的A→G突变使氨基酸序列139位的组氨酸被精氨酸取代，可使DNA单链断裂和碱基变位，也增加发生肝癌的风险。
5
ALDH2基因（乙醛脱氢酶2基因）
基因定位于12q24.2，长度4.34kb，包含15个外显子，14个内含子，编码517个氨基酸残基组成的乙醛脱氢酶。乙醛在乙醛脱氢酶的作用下，通过脱氢转变为无毒性的乙酸。ALDH2基因同时参与ERK1/2、P38、MAPK等通路以及一些与凋亡相关的信号因子的调节，从而抑制肝癌细胞的转移，降低肝癌细胞的代谢。
基因的多态性表现为G1510A 突变，导致氨基酸序列第487位上的谷氨酸被赖氨酸所替换，GG纯合野生型，AA纯合突变型，GA杂合突变型。AA突变是亚洲人种最常见的基因突变。ALDH2基因突变，导致酶活性降低，乙醛在体内聚集。拥有杂合突变基因的个体，ALDH2的活性为野生型的50%，而拥有纯合突变基因个体，该酶活性不及野生型的1%-4%。
基因突变型和乙肝表面抗原阳性饮酒者发生肝癌的风险，是野生型和表面抗原阴性饮酒者的50倍。
参考文献：
[1].Kang HJ, Rosenwaks Z. p53 and reproduction.Fertil Steril. 2018;109(1):39-43.
[2].Hu S1, Zhao L, Yang J, et al.The association between polymorphism of P53 Codon72 Arg/Pro and hepatocellular carcinoma susceptibility: evidence from a meta-analysis of 15 studies with 3,704 cases.Tumour Biol. 2014 ;35(4):3647-3656.
[3].Abo-Hashem EM, El-Emshaty WM, Farag Rel S, et al.Genetic Polymorphisms of Cytochrome P4501A1 (CYP1A1) and Glutathione S-Transferase P1 (GSTP1) and Risk of Hepatocellular Carcinoma Among Chronic Hepatitis C Patients in Egypt.Biochem Genet. 2016;54(5):696-713
[4].Li R, Shugart YY, Zhou W,et al.Common genetic variations of the cytochrome P450 1A1 gene and risk of hepatocellular carcinoma in a Chinese population.Eur J Cancer. 2009;45(7):1239-1247.
[5].Fan Y, Hu D, Feng B, Wang W. The NQO1 C609T polymorphism and hepatocellular carcinoma risk.Tumour Biol. 2014 ;35(8):7343-7350.
[6].Tan SK, Qiu XQ, Tang GF,et al.Relationship between hepatocellular carcinoma and the interaction between NQO1 polymorphisms and environmental factors.Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2012;20(11):833-837.
[7].Duan CY, Liu MY, Li SB, Ma KS, Bie P.et al.Lack of association of EPHX1 gene polymorphisms with risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis.Tumour Biol. 2014;35(1):659-666.
[8].Wang D, Zhai JX, Zhang LM,et al.EPHX1 Tyr113His polymorphism contributes to hepatocellular carcinoma risk: evidfnce from a meta-analysis.Mol Biol (Mosk). 2015 ;49(2):351-361
[9].Jin S, Chen J, Chen L, et al. ALDH2(E487K) mutation increases protein turnover and promotes murine hepatocarcinogenesis.Proc Natl Acad Sci U S A. 2015,21;112(29):9088-9093.
[10].Sakamoto T, Hara M, Higaki Y, et al.Influence of alcohol consumption and gene polymorphisms of ADH2 and ALDH2 on hepatocellular carcinoma in a Japanese population.Int J Cancer. 2006,15;118(6):1501-1507.
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