改变临床实践的研究IDEA：结肠癌辅助化疗的时间可以更短

导读

根据大型3期临床试验IDEA的研究结果，大多数III期结肠癌患者可以采用更短的辅助化疗方案。简而言之，对于低危Ⅲ期结肠癌患者，治疗3个月与治疗6个月的疗效相同。并且低危患者约占III期结肠癌的60％，这也意味着对于大多数的结肠癌患者可以从中获益。

该研究结果最初在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布，2018年3月29日，《新英格兰医学杂志》在线发表了IDEA研究的全部研究结果。

“临床实践正在改变”，ASCO首席医疗官Richard Schilsky教授评论说，“预测下周开始，在临床上，低危结肠癌的患者将会接受短期辅助化疗。”

来自加拿大安大略省多伦多圣迈克尔医院的ASCO专家Nancy Baxter教授也表示，“这对世界各地的患者来说都是美好的一天，从今天开始，高达60％的III期结肠癌患者经过3个月的治疗后可以停止化疗，并且能够延续生命，降低不良事件。”

在这项研究的基础上，美国国立综合癌症网络（NCCN）的结肠癌指南最近发生了改变，表明低风险的III期结肠癌患者可以采用更短的辅助化疗方案进行治疗。欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南在2017年12月更新的指南中纳入了基于IDEA研究的相关改变。即将出版的《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南2018版》中，大多数专家赞成将IDEA的结果纳入辅助化疗中，作为决策的选择之一，供广大医务人员参考。

IDEA研究

研究内容

自2004年以来，III期结肠癌的标准治疗是氟尿嘧啶/奥沙利铂联合方案（FOLFOX或CAPOX）治疗6个月。但是因为奥沙利铂与累积性神经毒性相关，治疗时间较短可以降低不良事件的风险，并且还会降低医疗费用。

来自明尼苏达州罗彻斯特梅奥癌症中心的Axel Grothey教授领导的IDEA（辅助治疗的国际持续时间评估）合作组汇集了6项前瞻性研究的结果，涉及12,834例III期结肠癌患者。同时进行的3期临床试验评估了FOLFOX（氟尿嘧啶，亚叶酸钙和奥沙利铂）或CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）辅助治疗3个月而非6个月的非劣效性。

主要终点是3年无病生存（DFS）。如果危险比（HR）的双侧95％置信区间（CI）的上限不超过1.12，则与6个月相比可实现3个月治疗的非劣效性。

研究结果

该研究报告了3263例涉及疾病复发或死亡的病例，在整个研究人群中无法证实3个月治疗与6个月的非劣效性（HR=1.07，95％CI=1.00 - 1.15）。3个月的DFS分别为74.6％和6个月的75.5％。（见图1）

图1 总体人群3个月vs6个月DFS

只有亚组符合预先设定的非劣效界值（见图2）。在用CAPOX方案治疗的患者亚组中观察到3个月方案的非劣效性（HR=0.95; 95％CI=0.85-1.06）。三年DFS为3个月75.9％，6个月74.8％。

在用FOLFOX治疗的患者中未观察到非劣性。在这一亚组中，6个月的辅助治疗优于3个月（HR=1.16，95％CI=1.06-1.26，P = 0.001）。两组的3年DFS差异为2.4个%（73.6％vs 76.0％）。

对低危患者（T1，T2，或T3和N1肿瘤）联合方案的探索性分析也发现，3个月方案不劣于6个月方案。3年DFS分别为83.1％和83.3％（HR=1.01,95％CI=0.90-1.12）。

对于高危（T4，N2或两者兼有）患者，联合治疗6个月治疗的DFS优于3个月（64.4％比62.7％）（HR=1.12，95％CI=1.03-1.23，P = 0.01）。

图2 不同亚组3个月vs6个月DFS

不良事件

不论化疗方案如何，3个月治疗组不良事件发生率显著降低。尤其是2级或更高级别的神经毒性3个月治疗组（FOLFOX组为16.6％，CAPOX组为14.2％）明显低于6个月治疗组（FOLFOX组为47.7％，CAPOX组为44.9％）。其他事件的发生率，包括腹泻，中性粒细胞减少症，血小板减少症，恶心，粘膜炎，疲劳和手足综合征等3个月治疗组的发生率也显著低于6个月治疗组。

结论

与接受6个月辅助治疗相比，在接受3个月的FOLFOX方案或CAPOX方案辅助治疗的III期结肠癌患者中，总体上未达到非劣效研究终点，然而，在接受CAPOX方案治疗的患者中，尤其在低危患者中，3个月治疗与6个月治疗同样有效。

IDEA研究的争议

从IDEA研究的结果来看，总体上未能达到非劣效研究终点，统计学无意义，因此一部分学者认为IDEA研究没有太大的临床价值，虽然有所启发意义，但是绝不足以改变临床实践，也无法改变现在的诊疗思维。

但其亚组分析结果为阳性，因此有学者认为IDEA研究是近年来入组受试者最多的大型临床研究之一，6个平行随机对照临床试验，12个国家独立开展，历时十年，其庞大的受试者人群和严谨的统计学分析，不应该将亚组情况忽略。

Schilsky教授在随后的社论中指出，癌症辅助化疗的难点在于，对于任何个体患者，肿瘤医生无法确定癌症对治疗的反应。辅助化疗的有效性主要取决于对每个患者进行多维评估。

在临床中推荐患者行CAPOX3个月化疗时，必须考虑到患者的TNM分期，目前根据这一研究结果CAPOX 3个月化疗只能推荐给T1-3N1期结肠癌术后患者。对于T4或N2期的结肠癌患者行辅助化疗，在临床中应该更坚定推荐这部分患者行6个月化疗疗程。

“目前的研究结果将有助于指导肿瘤科医生和他们的患者就辅助治疗相关的复杂问题进行讨论。”Schilsky教授强调：“IDEA研究的发现为帮助肿瘤医生选择最适合的患者进行不同疗程的辅助治疗提供了有用的信息。”

参考文献：

[1]Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer.N Engl J Med. Published online March 29, 2018. 

[2]Excellent IDEA: Shorter Adjuvant Chemo in Colon Cancer - Medscape - Mar 30, 2018.

[3]A New IDEA in Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer.N Engl J Med 2018; 378:1242-1244.

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