EGFR-TKIs版“三打白骨精”

西游记中孙悟空练就了火眼金睛，可以识破任何妖魔鬼怪的变身。作为肿瘤科医生，也应具备此项技能，识别肿瘤君的“变身”，并将其“降服”。今天，我将给大家介绍EGFR-TKIs版“三打白骨精”。

作者：张爱君

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何谓EGFR-TKIs版“三打白骨精”呢？我们都知道目前EGFR-TKIs广泛用于治疗EGFR 敏感突变的晚期NSCLC患者中，并显著延长了患者的生存时间。可是，EGFR-TKIs一代又一代的耐药，正如“白骨精”一次又一次的伪装一样，给医生及患者带来了沉重的打击。

目前关于一代EGFR-TKIs耐药机制的研究相对较成熟，一代EGFR-TKIs的获得性耐药机制主要可分为以下三类：

①EGFR通路出现了二次突变：最常见的是T790M 突变，约占EGFR-TKIs耐药患者的一半左右；

②旁路或者下游通路激活：如Her2扩增、MET扩增、FGFR1激活、PI3K/AKT通路活化、BRAF 突变、PTEN表达缺失等；

③组织分型改变：如肺腺癌向小细胞肺癌转化、上皮细胞向间叶细胞转化。

针对一代EGFR-TKIs这些耐药机制，在治疗方面可以根据具体耐药机制来选择具体治疗方法，如继续使用一代EGFR-TKIs治疗联合局部治疗、化疗、MET基因抑制剂（如MET受体酪氨酸激酶抑制剂INC-280）、第三代EGFR-TKIs等。其中，第三代EGFR-TKIs（奥希替尼）在一代EGFR-TKIs获得性耐药的T790M突变阳性患者中具有显著疗效，目前已成为该类患者的标准治疗方式。

然而，奥希替尼等三代EGFR-TKIs在使用一段时间后亦不可避免地会出现耐药，关于第三代EGFR-TKIs的耐药机制的研究目前还不够明确，主要有以下4类：

①出现耐药突变：如C797S突变，EGFR-C797S突变也是导致第三代EGFR-TKIs耐药最常见的继发突变；还有一些耐药点突变，如L718Q、L798I、L692V、E709K、G724S、G796R等。

②旁路激活：如MET扩增、Her2扩增；

③表型改变：如肺腺癌向小细胞肺癌转化、上皮细胞向间叶细胞转化；

④下游信号通路的激活：如RAS-MAPK通路活化，MAPK1的扩增直将接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKIs的获得性耐药。

从以上可以看出，第三代EGFR-TKIs的耐药机制与第一代类似，但是更为复杂，而且往往多种机制并存。目前关于第三代EGFR-TKIs的耐药治疗主要在细胞、动物及临床试验阶段，比如在动物试验中，证明了新一代靶向药EAI045作为一种选择性作用于EGFR耐药突变的酶变构抑制剂，联合西妥珠单抗在动物模型上对驱动基因为EGFR（L858R/T790M/C797S）的肺癌有良好的疗效。

一个患者EGFR-TKIs耐药可能不止存在一种耐药机制，大多数情况下可能还存在多种耐药机制并存的现象，因此耐药机制的检测技术（如组织活检、液态活检）十分重要。孙悟空练就了火眼金睛，才能“三打白骨精”，而我们肿瘤科医生只有在识别EGFR-TKIs耐药机制的基础上，才可更好的实现EGFR-TKIs耐药后的精准治疗，从而使患者得到更大的获益。

参考文献：

[1]Wang S, Song Y, Liu D. EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance[J]. Cancer Letters, 2016, 385:51-54.

[2]钟锐, 邬麟, 江美林,等. EGFR-TKIs获得性耐药的机制及其治疗的研究进展[J].肿瘤药学, 2017,7:(6):641-647.

[3]倪莲芳,聂立功.第三代EGFR-TKIs耐药之初探[J].中国肺癌杂志, 2018,21(2):110-115.

[4]Ortiz-Cuaran S, Scheffler M, Plenker D, et al. Heterogeneous mechanisms of primary and acquired resistance to third-generation EGFR inhibitors[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(19):4837.

[5]Yu Q, Jiang D, Li Y. Current Status and Prospect of T790M Mutation in Non-small Cell Lung Cancer.[J]. Chinese journal of lung cancer, 2017, 20(3):199-204.

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