新药进展 | 小细胞肺癌再迎新药

小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，虽然新诊断的SCLC患者对铂化疗的初期治疗通常会有显著的效果，但大多数患者在一线治疗一年内会出现复发。晚期小细胞肺癌的平均总生存期不足一年，复发性小细胞肺癌几乎无药可用。

近日，一项多中心篮式Ⅱ期临床研究显示，Lurbinectedin单药治疗复发性小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）有所改善，达到了研究的主要终点，最终数据将于近期的医学会议上公布。

lurbinectedin是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，可选择性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ介导的转录过程，对RNA聚合酶Ⅰ和线粒体RNA聚合酶活性无影响，也不影响mRNA正常转录过程。

RNA聚合酶Ⅱ在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，lubrinectedin可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。在有些类型肿瘤中，肿瘤细胞依靠高速运转的转录过程支持其增殖，这些肿瘤细胞对lurbinectedin尤为敏感。这类肿瘤包括小细胞肺癌、BRCA1/2突变乳腺癌、铂类耐药卵巢癌及染色体易位所致肉瘤等。

在这项研究中，研究人员评估了lurbinectedin治疗各类实体肿瘤的疗效。具体而言，该研究共纳入了来自38个中心、9个国家的105名SCLC患者，既往均接受过至少一线化疗，ECOG表现状态≤2，重要器官功能正常。排除标准包括先前使用过lurbinectedin或trabectedin，先前存在或并发恶性疾病，CNS受累以及先前接受过增加患者相关疾病风险的治疗。主要研究终点是ORR;次要终点包括反应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。

初步数据已于2018年ASCO年会上公布。在SCLC队列中，患者无CNS转移并接受过一线化疗。Lurbinectedin给药剂量为3.2 mg/m2 , 每3周一次。

研究入组的68例小细胞肺癌患者中，中位年龄为60.5岁（范围40-83）。男性（n = 43）多于女性（n = 25），大多数患者的ECOG表现评分为1（n = 43）。

结果显示，在使用lurbinectedin治疗的61名可评估患者中，ORR为39.3％（95％CI，27.1％-52.7％）。临床获益率为50.8％（95％CI，37.7％-63.9％），疾病控制率（DCR）为73.8％（60.9％-94.2％）。此外，中位数DOR为6.2个月，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.8个月。

按化疗间隔时间(CTFI)分层分析显示，CTFI <90天（n = 27）的患者的ORR为33.3％（95％CI，16.5％-54％），临床获益率为为44.4％（95％CI 25.5％-64.7％），DCR为63％（42.4％-80.6％），中位DOR为4.1个月，中位PFS为3.4个月，中位OS为8.1个月。

CTFI≥90天（n = 34）的患者的ORR为44.1％（95％CI，27.2-62.1％），临床获益率为55.9％（95％CI，37.9％-72.8％），DCR为82.4％（95％CI，65.5％-93.2％），中位数DOR为6.2月，中位PFS为4.2个月，中位OS为15.8个月。

安全性方面，骨髓抑制是最常见的不良事件。 39％的患者出现3/4级中性粒细胞减少症，9％的患者出现发热性中性粒细胞减少症。 8例患者因中性粒细胞减少延迟治疗，10例因中性粒细胞减少减量。

基于该研究结果，美国食品和药物管理局于2018年8月授予lurbinectedin孤儿药称号。III期ATLANTIS研究（NCT02566993）正在进行中，旨在评估lurbinectedin联合阿霉素作为SCLC患者的二线治疗的疗效和安全性。

参考文献：

1.PharmaMar announces positive results in its lurbinectedin monotherapy trial for small cell lung cancer. PharmaMar. Published March 25, 2019. https://bit.ly/2HSnMvC. Accessed March 25, 2019.

2.Trigo JM, Leary A, Besse B, et al. Efficacy and safety of lurbinectedin (PM1183, ZEPSYRE) in small cell lung cancer (SCLC): results from a phase 2 study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8570). doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8570.

推荐阅读