中山胸部微创论坛 | 未来已来，徐松涛教授谈精准辅助靶向治疗研究进展与五大应用优势

顺应时代发展潮流，使命呼唤担当，复旦大学附属中山医院胸外科于2010年11月5日至7日创办了首届中山胸部微创论坛暨腔镜学习研讨班。不忘初心，砥砺前行，中山胸部微创论坛12年来坚持呈现最精彩的学术盛宴。与智者同行，用全观的视野去解析和透视生命的希望，第十三届中山胸部微创论坛暨2022中山胸部肿瘤多学科国际论坛于5月9日-14日顺利召开。

会议期间，医脉通有幸采访到复旦大学附属中山医院徐松涛教授，为我们分享了早中期非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗应用现状和研究进展。

专家简介

徐松涛 教授

复旦大学医学博士

复旦大学附属中山医院胸外科、上海市老年医学中心胸外科主任医师
国际肺癌研究协会（IASLC）会员

中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员
上海市中西医结合学会胸外科专委会委员

福建省医学会胸外科分会委员

参与制定非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识(2021)；早期肺癌围术期治疗专家共识(2019)；原发性肺癌诊疗指南(2018)；肺叶切除术后胸管管理指南和术后机械通气管理指南(2017)

医脉通：对于早中期NSCLC围手术期的靶向治疗，目前需要检测哪些“靶点”，对中国患者来说，目前有哪些可及的治疗方案？

徐松涛教授：随着一系列随机对照研究结果的公布，早中期肺癌围手术期靶向治疗已经比较成熟。除外IMPACT研究，ADJUVENT研究、EVEN研究、EVIDENCE研究和ADAURA研究均获得阳性结果。基于EVIDENCE 研究结果，术后埃克替尼辅助治疗II-IIIA期EGFR突变型肺癌已获国内NMPA CDE批准。对于第三代EGFR TKI，基于ADAURA研究结果，国内NMPA CDE和美国FDA均批准奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变型肺癌。目前正在开展的辅助治疗其他驱动基因突变型肺癌的临床研究还包括，比较阿来替尼术后辅助治疗的全球多中心RCT研究ALINA研究、比较恩沙替尼术后辅助治疗的全国多中心研究等。
根据“中国肺癌高峰论坛”专家共识的推荐，术后需要检测有可及治疗方案的常见驱动基因，包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、NTRK突变、BRAF突变，其中EGFR突变和ALK融合尤为重要。
围术期免疫治疗也有多个临床研究结果公布，例如术前新辅助免疫联合化疗的Checkmate816研究、术后辅助免疫治疗的IMPOWER 010和KEYNOTE-091研究都获得阳性结果。因此，除了靶向治疗相关的基因检测外，也应该常规检测PD-1和PD-L1表达状态，用来预测辅助免疫治疗的效果。对于有条件的患者，术后可以进行第二代测序（NGS）检测，除了常见的驱动基因外，还可以检测出是否存在影响疗效的伴随突变。
EVEN研究和ADJUVENT研究的后续分析显示，伴随突变可能影响EGFR敏感突变患者术后辅助治疗的疗效。检测伴随突变，有助于制定术后辅助治疗的最佳策略，比如化疗和靶向治疗是联合还是有取舍。
对于中国患者来说，术后辅助靶向治疗已纳入常规临床实践中，埃克替尼和奥希替尼已获得术后辅助靶向治疗的适应证，是目前可及的治疗方案。埃克替尼的适应证是II-IIIA期EGFR敏感突变患者的术后辅助治疗，奥希替尼的适应证是IB-IIIA期EGFR敏感突变患者的术后辅助治疗。其他靶向药物，比如阿来替尼或恩沙替尼（靶向ALK）以及克唑替尼（靶向ROS1），目前还没有围手术期适应证，但是都已经获得了晚期患者一线治疗的适应证。所以，对于术后怀疑有残留病变或者复发转移的患者，可将这些方案作为补救治疗方案或者一线治疗方案。

医脉通：EGFR是NSCLC中最经典的靶点之一。EGFR TKI也已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的标准疗法。基于ADAURA研究，IB-IIIA EGFR敏感突变NSCLC患者也被推荐使用第三代EGFR TKI 奥希替尼。EGFR TKI的应用场景越来越多，对于早中期使用过EGFR TKI的患者，疾病进展到晚期是否还可以使用同一种药物，如何为患者选择更好的治疗方案？

徐松涛教授：在术后辅助靶向治疗前的时代，对于手术后有淋巴结转移的患者，常规推荐术后辅助化疗，约一半患者会在手术后一年到两年出现复发和转移，可见术后辅助化疗的疗效较差。
目前，第一代EGFR TKI的临床研究提示，无论是吉非替尼、厄洛替尼还是埃克替尼，术后辅助治疗将伴有淋巴结转移的这部分患者的复发时间推迟了近一倍，即大概推迟到术后三年到四年才会有一半患者复发。而对于第三代EGFR TKI，目前还不确定能推迟多长时间，因为疗效显著，目前复发的患者还不到半数。但根据真实世界以及之前在晚期肺癌研究中的数据建立的预测模型来看，奥希替尼辅助治疗后复发患者达到半数以上的时间估计要推迟到六到七年以上，要比第一代EGFR TKI又翻一倍。总之，术后辅助靶向治疗显著延迟了患者复发。
第一代EGFR TKI辅助治疗的数据提示，虽然显著推迟了复发，但没有显著延长总生存，虽然有生存获益趋势，但是统计上无差异。而第三代EGFR TKI还无法进行统计，因此还不确定是否能延长总生存，但是从预测模型来看，很有可能最终会延长总生存。从疗效来说，第三代EGFR TKI无疑效果更好，同样地，也是奥希替尼的应用场景更多些，因为ADAURA研究纳入了IB期患者，而第一代EGFR TKI的研究都没有纳入IB期患者。现有的数据提示，术后辅助靶向治疗中只有奥希替尼对IB期患者有效。对于IB期患者，奥希替尼的DFS HR达到0.39，即复发风险降低61%。第一代EGFR TKI的用药时长多为两年，第三代EGFR TKI为三年，原因在于其疗效更好，复发时间推迟的更晚，同时作为术后辅助治疗的安全性也更好。使用时间更长，相对来说也更耐受，如果副反应很大，长时间治疗就无法耐受。
对于术后辅助靶向治疗进展的患者，可能出现两种情况。一，是在治疗期间的两年或三年里出现进展，这显然是疗效不好的提示，无论是第一代还是第三代EGFR TKI都有这种情况出现，但是非常少见。如果出现这种情况，显然后续的治疗不能再用原来的术后辅助治疗药物，一定要考虑换药，应首选对转移灶进行组织活检，检测耐药基因突变，然后根据检测结果进行治疗。
曾有1例患者经EGFR TKI治疗后出现脑转移，脑部转移灶切除后检测发现ALK融合突变，后改用阿来替尼治疗至今，治疗效果很好。因此，根据基因检测结果决定后续治疗方案是优先推荐。如果不能进行组织活检，也可以考虑液体活检，但血液活检的灵敏度要稍差些。如果无条件做活检，无法得知耐药突变，在可耐受情况下，化疗始终可作为一种治疗选择。
第二种情况更常见，两年或三年的辅助治疗结束后的一段时间，可以是半年、一年、两年或更长时间，出现复发或转移灶。ADJUVENT 研究提示，术后辅助吉非替尼治疗，停药约1年~2年是复发转移的高峰期，其中脑转移占比较高。ADJUVENT研究后续分析和SELECT研究提示，这种情况下，检测到耐药突变的概率非常低。SELECT研究显示，仅5%出现耐药突变。ADJUVENT研究、EVEN研究、SELECT研究都提示我们，在这种情况下，继续沿用原来的辅助靶向药物仍然有效，后续的治疗时长以及治疗有效的持续时间都与晚期肺癌一线治疗结果类似。这种情况下，若无条件进行分子检测，辅助靶向治疗停止后再复发，可以继续沿用原来的辅助靶向药物。奥希替尼目前的数据较少，但同样也是这样推荐。
在最新ESMO共识中，对于术后靶向辅助治疗，奥希替尼停药后复发继续使用奥希替尼是推荐之一。我认为，原来的治疗方案即是更好的方案。

医脉通：请您结合您的临床经验和相关的研究进展谈一谈，与化疗相比，围手术期靶向治疗在早中期患者中应用的优势有哪些？

徐松涛教授：辅助靶向治疗的优势非常明确，可概括为：更高效、更安全、更精准、更方便、更便宜。首先是更高效。与化疗相比，第一代EGFR TKI可使术后复发时间延长一倍，而与第一代EGFR TKI相比，第三代EGFR TKI又使复发时间延长一倍。所以，与化疗相比，辅助靶向治疗明显延缓了复发。我相信将来可以看到辅助靶向治疗会延长总生存。但这并不说不需要化疗，ADAURA研究就是建立在化疗的基础上，化疗可根据患者具体情况进行选择。辅助化疗生存获益不多，总体上是5%，2006年发表的meta分析中已经确定了辅助化疗的生存获益，辅助靶向治疗的生存获益可能更多，两者叠加用于身体条件允许的患者时，疗效可能有1+1≥2的可能性。
其次是更安全，大家谈起化疗都很害怕，化疗后出现的胃肠道反应，例如恶心、呕吐让人主观上感到非常痛苦，很多人还会出现白细胞下降、免疫力下降、感染、脱发。而辅助靶向治疗的安全性要远好于化疗，术后辅助化疗的严重不良反应的发生率非常高（30%~50%以上），不良事件的发生率为80%~90%。而第一代EGFR TKI严重3级以上不良事件为20%~30%，难能可贵的是，第三代EGFR TKI除了疗效好，安全性也好于第一代药物，3级以上不良事件不到20%，因此，这样更高效更安全的药物，用长疗程辅助治疗时，患者的耐受性就更好。ADAURA研究的后续分析显示，三年术后辅助治疗对患者生活质量无（有统计数意义）损害，所以这更安全。
第三个优势是更精准。高效性和安全性，其实是建立在更精准的前提下，发现EGFR敏感突变是现代肿瘤学的重大成就之一，在更精准的前提下才能体现出更高效、更安全。
第四是更方便。不论是第一代还是第三代EGFR TKI，都是口服药物，化疗需要住院、静脉注射，可能还会导致静脉炎，还需要不断监测血象，以监测重度骨髓抑制。
最后一个优势是更便宜。在靶向药物上市时，价格很昂贵，奥希替尼刚上市时，一个月治疗费用大约是五万元。而现在价格是原来价格的1/10，一个月费用约5000元。将来如果进入医保会更便宜。而第一代EGFR TKI埃克替尼已进入医保，患者负担会更少。化疗药物如果使用进口药物并不便宜，如果使用进口培美曲塞（1疗程）的费用约一万到两万元。更重要的是，化疗的疗效远不及第三代EGFR TKI，一旦复发，对患者的心理压力、经济压力都很大。如果使用第三代EGFR TKI，可能五年之内都不会复发，应看到推迟复发时长对降低总费用的贡献价值。
审校：徐松涛教授排版：XY执行：Quinta

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