ASCO 环球前献｜聚焦临床科学研讨会专场：肝胆癌的靶向和免疫治疗新靶点探索
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间6月2日-6日召开。ASCO年会致力于癌症的预防、治疗和改善患者管理，以展示肿瘤的基础研究和临床最新研究为特点，讨论当前国际先进的治疗方法。
肝胆癌的靶向和免疫治疗一直是临床关注的焦点，本届ASCO大会中，三项研究入选肝胆癌临床科学研讨会专场，分别就FGFR2¹、TIGIT²、LAT1³三个新靶点的创新疗法进行了探索，癌种分别涉及胆管癌（CCA）、不可切除肝细胞癌（uHCC）和胆道恶性肿瘤（BTC）。医脉通编辑将主要内容整理如下，以飨读者。
ReFocus试验：FGFR2抑制剂RLY-4008在CCA中的应用探索
研究背景
FGFR2融合/重排（FGFR f/r）和扩增等突变的存在为多种实体瘤特别是胆管癌（CCA）提供了可观的治疗机会，然而毒性和靶向耐药性等因素限制了泛FEFR抑制剂的应用。RLY-4008是一种强效、高选择性的口服FGFR2抑制剂，旨在突破毒性和耐药性等限制因素。研究者针对RLY-4008开展了一项开放便签、I/II期ReFocus研究，评估了RLY-4008在晚期FGFR2突变型实体瘤患者中的安全性和初步疗效。
研究方法
研究纳入存在FGFR f/r或扩增的成年转移性实体瘤患者，患者必须对标准治疗不耐受或拒绝标准治疗。按照贝叶斯最优区间设计，所有患者均接受为期4周的RLY-4008（BID或QD或QD间断治疗）治疗。研究终点包括最大耐受剂量（MTD）、二期试验推荐剂量（RP2D）、治疗相关不良事件（TRAEs）分析、药代动力学、ctDNA分析和独立审查委员会根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率 （ORR）等。
研究结果
截至2023年1月30日，研究中的116例患者接受了剂量为20-200 mg/天的RLY-4008治疗，其中91例患者为CCA患者。50%的患者存在既往FGFR抑制剂治疗史，中位既往治疗线数为3。在46例基线ctDNA可评估CCA患者中，28例存在≥1个耐药性突变，其中最常见的为FGFR2 N549X（23/46）和V564X（17/46）。
RLY-4008具有良好的药代动力学，基于既往未接受FGFR抑制剂治疗的FGFR f/r CCA患者的药代动力学、安全性、抗肿瘤活性和剂量依赖性肿瘤消退分级等数据，70 mg QD被认可为RP2D。
针对肿瘤缓解情况的分析显示，患者的影像学肿瘤消退率为64%，疾病稳定/部分缓解（SD/PR）率为72%，其中4例接受RP2D治疗的既往未接受FGFR抑制剂治疗的FGFR f/r CCA患者均确认实现PR，其他的肿瘤缓解情况分析如表1所示。
表1 肿瘤缓解情况分析
患者的中位治疗持续时间为24周，105例患者停药，其中81%因疾病进展（PD），3%因不良事件，7%为其他原因。在不同药物剂量的治疗下，最常见的TRAEs是低级别手足综合征（57%）、口腔炎（56%）、口干（38%）、脱发（28%）和干眼症（22%）。未发生4-5级TRAEs。
研究结论
此次公布的研究数据提示RLY-4008应用于携带FGFR2突变的实体瘤患者存在令人鼓舞的初步疗效，证实了RLY-4008在靶向FGFR2中的广泛治疗潜力，且治疗的安全性总体可控。目前针对实体瘤和既往未接受FGFR抑制剂治疗的FGFR f/r CCA患者所开展的ReFocus的第II阶段研究正在进行中。
Morpheus-Liver研究：TIGIT抑制剂Tiragolumab在uHCC中的应用
研究背景
基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为目前uHCC的一线标准治疗，该方案相较于索拉非尼单药治疗，患者的总体生存（OS）、无进展生存（PFS）和ORR均表现更佳。在针对免疫治疗的探索中，TIGIT靶点被认为是一种新型免疫治疗靶点，抗TIGIT疗法Tiragolumab（Tira）或可与其他免疫疗法联用发挥协同抗癌作用。Morpheus-Liver是一项I/II期研究，对Tira+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在uHCC患者中的应用进行了评估，研究者在此报告了该研究的疗效和安全性分析结果。
研究方法
研究的纳入标准为既往未接受治疗的uHCC患者，患者被随机分配接受阿替利珠单抗1200 mg IV+贝伐珠单抗15 mg/kg IV q3w治疗（对照组）或阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+Tira 600 mg IV q3w治疗（试验组）。研究的主要终点为研究者根据RECIST V1.1评估的ORR，次要终点包括PFS和安全性。
研究结果
研究共纳入58例患者，其中试验组40例，对照组18例。截至2022年11月28日，试验组和对照组的中位随访时间分别为14.0个月和11.8个月。试验组的确认ORR为42.5%，对照组则为11.1%。试验组的中位PFS为11.1个月，对照组为4.2个月（HR=0.42，95%CI：0.22-0.82）。在PD-L1阳性和PD-L1阴性亚组中，与对照组相比，治疗组的ORR和PFS改善趋势相近，如表2所示。
表2 疗效分析
试验组的3-4级TRAEs发生率为27.5%，不良事件所导致的治疗中断率为22.5%；对照组的3-4级TRAEs发生率为33.3%，不良事件所导致的治疗中断率为22.2%。
研究结论
该研究的结果提示，Tira+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或可成为uHCC患者的一线治疗新选择之一，研究者认为应对该方案进行进一步的探索。
LAT1表达水平对LAT1抑制剂nanvuranlat在BTC中的疗效和安全性影响
研究背景
作为癌症不良预后的生物标志物，LAT1在肿瘤细胞中的过度表达可促进肿瘤细胞的恶性增殖和淋巴转移。一项针对既往接受过治疗的晚期难治性BTC患者的随机双盲II期研究提示，选择性LAT1抑制剂nanvuranlat相较于安慰剂可显著改善患者的PFS。基于此，研究者对数据进行了亚组分析，以确定LAT1的表达水平对nanvuranlat的疗效是否有影响。
研究方法
研究共纳入四种不同亚型的晚期BTC患者，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。所有患者均表现为标准治疗难治或不耐受。研究的全分析集（FAS）共纳入104例患者，患者随机（2:1）分配接受nanvuranlat治疗（N=69）或安慰剂治疗（N=35）。研究的主要终点是通过盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS。
研究结果
研究者对患者的基线LAT1表达情况进行了免疫组化分析，并评估了LAT1高表达亚组对比所有患者组的疗效和安全性。在可分析LAT1基线表达情况的样本中，62.5%的样本存在LAT1高表达。对LAT1高表达亚组和所有患者组的基线特征分析显示，两组患者基线特征不存在显著差异。
针对全分析集的生存分析显示，研究实现了主要终点，nanvuranlat组与安慰剂组相比，患者存在显著的PFS获益（HR=0.557，95%CI：0.3435-0.9029；p=0.0164）。针对LAT1高表达亚组的分析显示，nanvuranlat组的PFS获益得到了进一步改善（HR=0.439，95%CI：0.2254-0.8535；p=0.0131）。
针对OS的分析同样显示，与全分析集相比（HR=0.249，95%CI：0.5308-1.3574；p=0.4934），nanvuranlat组的OS获益也得到了进一步改善（HR=0.670，95%CI：0.3463-1.3574；p=0.2313）。且全分析集与LAT1高表达亚组中，nanvuranlat和安慰剂的安全性均相似。
研究结论
该研究的亚组分析表明，与安慰剂相比，在LAT1高表达的BTC患者中，nanvuranlat治疗组的PFS和OS的获益更为显著，且nanvuranlat和安慰剂的安全性相似。
参考文献
[1]Mitesh J, et al. Borad Updated dose escalation results for ReFocus, a first-in-human study of highly selective FGFR2 inhibitor RLY-4008 in cholangiocarcinoma and other solid tumors. Updated dose escalation results for ReFocus, a first-in-human study of highly selective FGFR2 inhibitor RLY-4008 in cholangiocarcinoma and other solid tumors. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4009)
[2]Richard S. Finn, et al. Results from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab (tira) in combination with atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4010)
[3]Masafumi Ikeda, et al. Subgroup analysis of double-blind, placebo-controlled Ph. 2 study of nanvuranlat in treatment of pre-treated, advanced, refractory biliary tract cancer (BTC): Patients with high LAT1 expression and response to nanvuranlat. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4011)
撰写：Babel
审校：Faline
排版：Babel
执行：Babel
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