【2023 ASCO】持续发力，亚盛医药多款在研品种最新数据惊艳亮相，多疾病领域患者迎来治疗新希望

前言

非小细胞肺癌（NSCLC）领域，二代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药问题积久难消；在琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）的治疗中，患者通常对标准靶向药物产生耐药；华氏巨球蛋白血症（WM）罕见且惰性，长期缺乏有效治疗手段；免疫治疗（IO）是不可切除或转移性皮肤黑色素瘤（CMM）的有效方法之一，当IO也失败，这部分患者又该何去何从？针对上述临床未满足需求，亚盛医药自主研发了FAK/ALK/ROS1三联抑制剂APG-2449、第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼、BCL-2选择性抑制剂APG-2575和MDM2-p53抑制剂APG-115，并于近日在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布了最新的临床研究数据，有望为上述疾病患者带来新的治疗选择甚至治疗手段的革新。

新角度，新突破，FAK抑制剂或可克服NSCLC患者对二代ALK抑制剂的耐药

近年来，精准靶向治疗突破了NSCLC传统治疗的瓶颈，显著延长了驱动基因阳性的NSCLC患者的生存期，尤其是“钻石突变”ALK阳性的患者。不断更新迭代的ALK TKI显著提升了ALK阳性NSCLC患者的生存获益，但二代ALK TKI的耐药问题长期困扰着临床医生和患者，亟需有效解决方案。

一项开放性、多中心、剂量递增和剂量扩增Ⅰ期临床研究的既往结果表明，靶向FAK/ALK/ROS1的TKI类药物APG-2449在对第二代ALK/ROS1抑制剂耐药的患者中具有良好的耐受性以及初步疗效。此次ASCO年会中，该研究更新了APG-2449的安全性和有效性结果，并阐述了该疗法的潜在作用机制¹。

截至2022年12月9日，该研究入组了130例NSCLC、间皮瘤或卵巢癌患者，并将NSCLC患者分为2个剂量扩展队列：队列1包括对二代ALK/ROS1抑制剂耐药的ALK阳性NSCLC患者（n=27）；队列2涵盖未经ALK或ROS1抑制剂治疗的NSCLC患者（n=33）。

在TKI初治的NSCLC亚组（n=33）中，有31例可评估疗效的患者，其中包括17例未经ROS1抑制剂治疗的患者以及14例未经ALK抑制剂治疗的患者。在该亚组中，未经ROS1抑制剂治疗的患者客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为70.6%和88.2%；而未经ALK抑制剂治疗的患者ORR及DCR分别达到78.6%和100%。此外，27例对二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者中有7例（25.9%）患者的疾病达到部分缓解（PR）。

除了疾病控制率，研究者进一步分析了患者第28天（第28天给药后24小时）的外周血单个核细胞（PBMCs）中的磷酸化FAK（pFAK）水平。数据分析表明，在对二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者中，与基线相比，PR患者第28天的PBMC pFAK水平低于疾病稳定（SD）的患者。此外，疾病进展（PD）患者的第28天PBMC pFAK磷酸化水平较基线升高，表明APG-2449可以抑制FAK磷酸化。同时，该研究提示经APG-2449治疗后，基线时肿瘤组织中pFAK表达较高的患者有可能获得更佳的临床缓解。

该研究初步结果显示出APG-2449具有良好的安全性和抗肿瘤有效性，无论是在TKI初治，还是在对二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者中，研究者均观察到APG-2449的初步疗效。FAK抑制剂可能是克服NSCLC患者对二代ALK抑制剂耐药的一种全新治疗策略。

看奥雷巴替尼如何使TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者疗效、安全双获益

SDH缺陷型GIST对当前TKIs 类药物治疗反应不佳，且复发和晚期转移性SDH缺陷型GIST患者目前无标准治疗。加之，患者发病年龄较轻，疾病严重影响其生存质量及生存期^2-5。因此，临床上亟需新的治疗方法，以进一步改善SDH缺陷型GIST患者的生存获益。

作为一种新型、有效、口服第三代TKI，奥雷巴替尼在多个临床前GIST 模型中显示出良好的抗肿瘤活性。基于此，亚盛医药在中国开展了一项 开放性、多中心的Ib/II期研究，旨在评估奥雷巴替尼在TKI耐药的局部晚期或转移性GIST患者中的安全性、耐受性、PK、和抗肿瘤活性⁶。

截至2023年1月15日，该研究共入组20例SDH缺陷型GIST患者，其中位年龄为30岁（14-56）。本研究以28天为一个治疗周期，采用隔日给药（QOD）的方式给予患者20-50 mg奥雷巴替尼（50 mg剂量组n=6；40 mg剂量组n=8；30 mg剂量组n=6）。20例SDH缺陷型GIST患者的中位治疗时间为7.8（1.81 ~ 42.3）个月，虽然50%的入组患者既往接受了≥3种TKIs治疗，但仍有5例患者获得PR。此外在接受奥雷巴替尼治疗16周以上的16例可评估疗效的患者中，临床获益率（CBR：CBR = CR + PR + SD > 16周）达93.8%（15/16）。奥雷巴替尼的最长的治疗持续时间达42个月。在安全性方面，虽然患者均出现治疗期间不良事件（TEAEs）但大部分AE为 1/2 级，仅2例（9%）患者经历了3级AE；共15例（75%）患者经历了治疗相关不良事件（TRAE），但仅1 例出现3级TRAE，为中性粒细胞减少症。研究中未出发生严重TRAE。

综上所述，在本研究中，无论抗肿瘤活性，还是安全性，均证明了奥雷巴替尼在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中的治疗潜力，有望为该患者人群的临床诊疗带来新希望。值得关注的是，我国国家药监局药品审评中心（CDE）于近日将奥雷巴替尼拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为既往经过一线治疗的SDH缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）。

单药或联合均可，APG-2575治疗华氏巨球蛋白血症患者疗效初显

虽然WM患者经伊布替尼等一线治疗后获得良好的生存获益，但多数患者仍会复发、进展。B-细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂在治疗B细胞淋巴增殖性疾病如慢性淋巴细胞白血病（CLL）方面具有良好的耐受性和有效性。 此外，临床前研究显示，在伊布替尼不敏感的人源性组织异种移植WM-1（PDXWM1）模型中，新型Bcl-2抑制剂——Lisaftoclax与伊布替尼联用具有很强的协同效应。

基于BCL-2抑制剂在B细胞淋巴增殖性疾病中的良好疗效及Lisaftoclax与伊布替尼的协同作用，研究者开展了一项全球性、开放标签、多中心的研究，以评估APG-2575单用和联合伊布替尼或利妥昔单抗治疗WM患者的安全性和有效性⁷。该研究纳入了46例WM患者，将其分为3组：A组（BTK抑制剂耐药/不耐受患者，n=14）、B组（初始治疗患者，n=24）以及C组（至少接受过一种既往治疗的复发或难治性患者，n=8），并分别给予Lisaftoclax、Lisaftoclax联合伊布替尼或Lisaftoclax联合利妥昔单抗治疗。研究数据表明（表1），APG-2575单用或联合伊布替尼/利妥昔单抗对初治或既往BTK抑制剂治疗失败的WM患者疗效良好，且疗效不受CXCR4状态影响。

表1. A-C组的疗效数据

在安全性方面，当B组的剂量递增至1200mg时，研究者观察到了1例与既往自身肾功能损害有关的剂量限制性毒性（DLT）——3级临床肿瘤溶解综合征（TLS）。而当B组的剂量递增至1000mg时，1例患者发生了3级实验室TLS，经停药1天后患者的电解质异常消失，且恢复用药后无复发。此外，与APG-2575相关的≥3级AE包括中性粒细胞减少症（13%）、白细胞减少症（4.3%）、贫血（2.2%）、体重减轻（2.2%）和感染性休克（2.2%），研究者未观察到室性心律失常。

除疗效及安全性分析外，研究者开展了药代动力学分析，以探索药物之间的相互作用。其结果表明，APG-2575联合伊布替尼显示出与单独使用伊布替尼相当的PK暴露，提示两者无潜在的药物-药物相互作用（DDI）。

综合临床研究数据及药代动力学分析结果，Lisaftoclax在初治或BTK抑制剂治疗失败的WM患者中具有显著的疗效，且在为期3天的递增疗法下其安全性良好，AE可控可管理；同时，无DDI作用也为两药联用提供了坚实的依据。此次公布的数据，再一次验证了APG-2575强劲的单药和联合治疗潜力，尤其是在与BTK抑制剂的联用中，疗效与安全性俱佳。

APG-115、帕博利珠单抗协同增效，经IO治疗失败的CMM患者有药可续

随着靶向治疗及IO的发展，CMM患者的生存时间和生活质量得到改善，但当IO失败时，患者该如何继续治疗？

亚盛医药研发了一种新型、口服、靶向MDM2基因的小分子抑制剂APG-115，并通过一项开放性、多中心的Ⅰb/Ⅱ期临床研究评估了其联合帕博利珠单抗治疗不可切除或转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的安全性和有效性。在本次ASCO年会中，研究者公布了Ⅱ期研究中APG-115在CMM患者中的疗效和安全性数据⁸。

疗效结果显示，截至2022年12月12日，在26例可疗效评估的患者中，经确认的ORR为23.1%，其中2例为完全缓解（CR），4例为PR。初步分析表明，在该患者群体中观察到的ORR主要是源于APG-115联合帕博利珠单抗治疗，而非先前IO的延迟效应。在安全性方面，患者总体耐受性良好。

当前研究数据表明，APG-115联合帕博利珠单抗治疗方案在经IO治疗失败的不可切除或转移性CMM患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性，有望为该患者群体带来新的治疗策略和希望。

在一年一度的肿瘤界学术盛会中，多种治疗策略及创新疗法涌现，为解决临床实践问题提供线索，并为众多肿瘤患者带来了全新的希望。期待奥雷巴替尼等药物在临床中应用，满足更多临床未满足需求。

参考文献：

1.Yuxiang Ma, et al. FAK inhibition with novel FAK/ALK inhibitor APG-2449 could overcome resistance in NSCLC patients who are resistant to second-generation ALK inhibitors. 2023 ASCO. Abstract 9015.

2.Call JW, Wang Y, Rothschild S, et al. Treatment responses in SDH-deficient GIST. LRG Science, https://liferaftgroup.org/2019/08/treatmentresponses-in-sdh-deficient-gist-2/(2019, accessed 4 May 2022).

3.Nannini M, Rizzo A, Indio V, et al. Targeted therapy in SDH-deficient GIST. Ther Adv Med Oncol. 2021; 13: 17588359211023278.

4.Weldon CB, Madenci AL, Boikos SA, et al. Surgical Management of Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Pediatric and Wildtype GIST Clinic. J Clin Oncol. 2017; 35(5): 523-528.

5.Mullassery D, Weldon CB. Pediatric/"Wildtype" gastrointestinal stromal tumors. Semin Pediatr Surg. 2016; 25(5): 305-310.

6.Haibo Qiu, et al. Antitumor activity of olverembatinib (HQP1351) in patients (pts) with tyrosine kinase inhibitor (TKI)–resistant succinate dehydrogenase (SDH)–deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST). 2023 ASCO. Abstract 11540.

7.Sikander Ailawadhi, et al. Preliminary data of a phase 1b/2 study of BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) alone or combined with ibrutinib or rituximab in patients (pts) with Waldenström macroglobulinemia (WM). 2023 ASCO. Abstract 7569.

8.Montaser F. Shaheen, et al. A phase 2 study of alrizomadlin (APG-115) in combination with pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic cutaneous melanoma that has failed immuno-oncologic (IO) drugs. 2023 ASCO. Abstract 9559.

编辑：Felicia

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