ASCO 中国之声 | KRAS G12C突变型结直肠癌的靶向治疗曙光
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间6月2日-6日召开。ASCO年会致力于癌症的预防、治疗和改善患者管理，以展示肿瘤的基础研究和临床最新研究为特点，讨论当前国际先进的治疗方法。
超过40%的转移性结直肠癌（mCRC）存在KRAS突变，其中KRAS G12C突变的发生率约为3%~4%，近年来针对KRAS G12C突变型mCRC的靶向治疗逐渐成为研究热点。本届ASCO大会中，四项壁报研究对KRAS G12C突变型mCRC的治疗进行了探索，其中两项研究分别来自中山大学肿瘤防治中心阮丹云教授（摘要3563）和浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授（摘要3586），医脉通编辑将上述四项研究的主要内容整理如下，与读者一起倾听国际舞台上的中国之声。
阮丹云教授：D-1553的I/II期研究探索
研究背景
D-1553是一种新型口服强效KRAS G12C抑制剂，研究者设计了一项国际多队列、开放标签、I/II期研究，对D-1553在KRAS G12C突变型局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和疗效进行了评估。研究的I期阶段旨在确定D-1553的I期试验推荐剂量（RP2D），II期阶段招募了多个不同癌症类型的剂量扩展队列。研究者在此报告了局部晚期不可切除或转移性CRC患者接受≥RP2D剂量D-1553治疗的初步数据。
研究方法
研究纳入标准治疗后疾病进展的局部晚期不可切除或转移性CRC患者，患者既往不可接受KRAS G12C靶向治疗，且组织样本或ctDNA样本需确认存在KRAS G12C突变。研究终点包括临床疗效、安全性和PK等，研究者对I/II期研究中D-1553的RP2D剂量（600 mg，bid）和I期研究中更高剂量（800 mg，bid）的应用进行了评估。
研究结果
截至2022年12月30日，研究纳入24例患者，其中54.2%为男性，患者的中位年龄为61.5岁，95.8%的患者为IV期疾病，66.7%的患者既往治疗线数≥2。所纳入患者中，23例为600 mg治疗组，1例为800 mg治疗组。
经中位5.75个月的治疗和中位6.64个月的随访后，患者的确认客观缓解率（ORR）为20.8%（95%CI：7.1%-42.2%），疾病控制率（DCR）为95.8%。中位无进展生存期（PFS）为7.62个月（95%CI：2.89-9.53）。
任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为50%，大多数为1-2级，2例患者发生3/4级TRAEs，未发生致命性TRAEs或导致D-1553停药的TRAEs。最常见（≥5%）的任意级别TRAEs包括谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、总胆红素或结合胆红素升高、腹泻、甲状腺功能减退和恶心。
研究结论
对于既往接受过多线治疗的KRAS G12C突变型局部晚期不可切除或转移性CRC患者，D-1553的安全性可控且疗效令人振奋。目前后续研究正在进行中，旨在进一步评估D-1553单药或联合西妥昔单抗+化疗的疗效和安全性。
袁瑛教授：针对IBI351的汇总分析
研究背景
IBI351（GFH925）是一种不可逆的KRAS G12C抑制剂，数据提示在晚期实体瘤中IBI351存在抗肿瘤活性且安全性可控。既往的两项试验分别对IBI351单药在KRAS G12C突变型mCRC患者中的应用进行了评估，研究者在此对这两项研究进行了汇总分析（pooled analysis），以评估IBI351单药的疗效和安全性。
研究方法
研究的数据来源于NCT05005234和NCT05497336两项临床试验，纳入标准为存在KRAS G12C突变的mCRC患者，患者接受口服IBI351 700 mg qd或450/600/750 mg bid的治疗。研究的主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的ORR。
研究结果
截至2022年11月30日，研究共纳入45例患者，患者的中位年龄为58.0岁，57.8%的患者为男性，66.7%的患者既往曾接受≥2线治疗。700 mg qd、450 mg bid、600 mg bid和750 mg bid四组分别纳入3例、4例、37例和1例患者，患者的中位治疗时间为84天。
截至2022年12月15日，在疗效可评估的患者中，ORR为47.5%（95%CI：31.5%-63.9%），DCR为85.0%（95%CI：70.2%-94.3%），未达中位缓解持续时间（DOR）。对于32例接受IBI351 600 mg bid治疗的患者，ORR和DCR分别为43.8%和87.5%。
88.9%的患者发生TRAEs，其中最常见的为贫血、白细胞计数降低、谷丙转氨酶升高和瘙痒。≥3级TRAEs的发生率为20.0%，未发生导致治疗中断或死亡的TRAEs。
研究结论
对于存在KRAS G12C突变的mCRC患者，IBI351单药治疗显示出令人振奋的抗肿瘤活性，且治疗安全性可控。目前这两项研究仍在进行中，期待更长随访时间后的更新数据。
CodeBreaK 101：Sotorasib+帕尼单抗+化疗
研究背景
Sotorasib（soto）是一种KRAS G12C抑制剂，数据表明，在KRAS G12C突变型mCRC患者中，sota单药的ORR为9.7%，与帕尼单抗联用后这一数据上升至30%。研究者假设sota联合帕尼单抗和FOLFIRI可进一步加强抗肿瘤效应，并保持安全性可控，因此设计了CodeBreaK 101研究，并在此汇报了研究的初步结果。
研究方法
研究所纳入的患者来自CodeBreaK 101研究亚组H中的剂量探索和扩展队列，所有患者均患有KRAS G12C突变型mCRC，并在既往接受过≥1线的全身治疗，剂量扩展队列要求患者既往未接受KRAS G12C抑制剂的治疗。患者接受 Soto（960 mg，po，qd）联合帕尼单抗（6 mg/kg，iv，q2w）和标准剂量的FOLFIRI（iv，q2w）治疗。研究的主要终点是安全性，次要终点包括疗效和PK等。
研究结果
截至2022年11月30日，研究纳入30例患者。患者的中位既往全身治疗线数为2，97%的患者既往曾接受氟嘧啶治疗，73%的患者既往曾接受伊立替康治疗，剂量探索队列中2例患者既往曾接受soto治疗。
经剂量探索阶段的评估后， Soto（960 mg，po，qd）联合帕尼单抗（6 mg/kg，iv，q2w）和标准剂量的FOLFIRI（iv，q2w）被认定为RP2D。
97.0%的患者发生任意级别的TRAEs，45.5%的患者发生≥3级TRAEs，未发生致命性TRAEs，方案的安全性与soto、帕尼单抗和FOLFIRI的已知安全性一致。未发现soto和伊立替康间存在有临床意义的PK相互作用。
在31例肿瘤缓解状况可评估的患者中，确认ORR为58.1%（95%CI：39.1%-75.5%），DCR为93.5%，既往接受过soto治疗的2例患者分别实现部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。
研究结论
该研究首次披露了sota+帕尼单抗+FOLFIRI这一新方案的治疗数据，该方案的安全性总体可控且疗效令人期待，确认ORR为58.1%且未发现新的安全性信号。目前该研究的生存数据尚未成熟，期待对该方案进行进一步的评估。
Soto vs. 曲氟尿苷替匹嘧啶/Soto vs. 瑞戈非尼
研究背景
单臂I/II期CodeBreaK 100研究提示，soto单药在KRAS G12C 突变型难治性mCRC中的ORR为12%，中位PFS和总生存期 （OS） 分别为 4.2 个月和 13.4 个月。曲氟尿苷替匹嘧啶（T/T）和瑞戈非尼已成为难治性mCRC的标准治疗，研究者在此进行了匹配调整间接治疗比较（MAIC），以评估soto对比T/T或瑞戈非尼的疗效和安全性。
研究方法
Soto组患者来自CodeBreaK 960试验，T/T组患者来自III期RECOURSE试验（n = 534），瑞戈非尼组患者来自III期CORRECT试验（n = 505）。研究者对CodeBreak 100中的患者数据进行加权，将年龄、种族、性别、肿瘤部位（结肠或直肠）、ECOG评分、转移性疾病确诊时间、转移灶数量、既往治疗线数以及既往是否曾接受贝伐珠单抗治疗等被认为是预后相关因素的基线特征进行了MAIC调整，对soto vs. T/T和soto vs. 瑞戈非尼ORR的比值比（OR）、PFS和OS的风险比（HR）进行了预估。
研究结果
在与T/T组和瑞戈非尼组的比较中，soto组的有效患者数量分别为29例和56例。MAIC分析结果显示，soto治疗或可改善患者的疾病缓解情况，soto vs. T/T的调整后OR为8.5，soto vs. 瑞戈非尼的调整后OR为16.1。与T/T相比，soto治疗的疾病进展或死亡风险降低了41%；与瑞戈非尼相比，soto治疗的疾病进展或死亡风险降低了45%，如表1所示。
表1 MAIC分析
安全性分析显示，Soto组、T/T组和瑞戈非尼组中，≥3级治疗不良事件的发生率分别为37%、69%和78%。
研究结论
该研究的分析表明，相比T/T或瑞戈非尼，soto单药治疗可改善KRAS G12C 突变型难治性mCRC患者的ORR、PFS与OS，且这一改善具备统计学意义。该研究的结果存在样本量较小等限制性因素的影响，期待更大样本量的研究可以对此进行进一步评估。
参考文献
[1]Dan-yun Ruan, et al. Safety and efficacy of D-1553 in KRAS G12C-mutated colorectal cancer: Results from a phase I/II study. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 3563).
[2]Ying Yuan, et al. Efficacy and safety of IBI351 (GFH925) monotherapy in metastatic colorectal cancer harboring KRASG12C mutation: Preliminary results from a pooled analysis of two phase I studies. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 3586).
[3]David S. Honge, et al. Sotorasib (Soto) plus panitumumab (Pmab) and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreaK 101 phase 1b safety and efficacy. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 3513)
[4]Timothy Jay Price, et al. Matching-adjusted indirect treatment comparisons (MAIC) of sotorasib vs trifluridine/tipiracil (T/T) and regorafenib as monotherapy in chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 3560)
撰写：Babel
审校：Faline
排版：Babel
执行：Yuna
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