从三种典型模式到复合型商业模式，AI新药这次的商业模式跑通了吗？
近两年，AI制药领域在资本市场上，掀起了“狂奔猛进”的发展浪潮。
一方面，在二级市场上，继2020年出现老牌AI制药公司Schrödinger和AI制药新锐Relay Therapeutics（以下简称“Relay”）这两支明星AI制药概念股，又两家AI制药独角兽——Recursion Pharmaceuticals（以下简称“Recursion”）和Exscientia plc.（以下简称“Exscientia” ）分别于2021年4月与10月相继登陆纳斯达克。
近日，英国明星AI 制药公司BenevolentAI 也宣布将与空头支票公司（SPAC）Odyssey Acquisition（AMS: ODYSY）通过SPAC合并，合并后的公司预计将在今年Q1季度登陆位于阿姆斯特丹的泛欧证券交易所（Euronext in Amsterdam）。
另一方面，包括Schrödinger、Relay、Recursion、Exscientia、英矽智能、冰洲石生物、未知君生物等在内的多家AI制药公司的AI药物研发管线陆续推进至临床。
与此同时，AI制药企业陆续对外达成多项大额合作协议。比如近期罗氏基因泰克宣布与Recursion达成合作，欲通过Recursion的操作系统（OS）利用技术赋能药物发现过程，在神经科学及肿瘤领域更快确定新靶点及先进药物。根据协议条款，Recursion将获得1.5亿美元的预付款，并有资格获得额外基于绩效的研究里程碑付款。若双方启动的近40个项目均成功开发及商业化，Recursion将可能获得超120亿美元的收益。其他大药企，像默沙东、赛诺菲、安进，也在前些天刚刚官宣了新的AI制药相关合作。
晶泰科技CEO马健与英矽智能CSO任峰均表示，近两年公司的对外研发合作增长率越来越快，无论是达成研发合作的次数还是涉及的项目金额，都呈现了快速增长。
二级市场的认可以及大量合作订单的落地，这一连串的成绩，是否意味AI制药企业现今的商业模式跑通了？
兴起与沉浮
我们先来简单回溯一下AI制药领域发展的历史——近八年来，AI制药行业的发展成阶梯式抬升，商业模式也随之在不断的变化。摸过一些“灰”，踩过一些“坑”，碰过一些“壁”，AI制药企业们才渐渐地找到了适合自身发展的商业之道。
从全球来看，AI制药领域自2014年开始兴起。生成对抗网络（Generative Adversarial Networks，GANs）的出现，催生行业开始利用这一技术来做一些化学分子生成方面的探索；同一时期，图像处理、语音识别等技术也被用于小分子识别和靶点发现。
可以说，2014-2015这两年，是AI制药领域发展的起步期。第一批成长起来的AI制药企业(包括Exscientia、Atomwise、Recursion、英矽智能、晶泰科技等)大多在这个时间段诞生，并陆续完成早期融资。彼时，生态圈对AI制药的认可度并不高。发展初期，AI制药企业资金和新药研发实力不足，同时也需要进行大量的前期技术积累工作——那个阶段的AI制药初创企业，商业模式几乎都以提供技术服务为主。
随之而来的两年（2016-2017年），是AI制药较为“沉寂”的两年。整个行业经历了缓慢发展的过渡期。AI在新药开发过程中的部分环节虽然能起到一些加速增效的作用，但总体优势并不明显。这时候，部分AI制药初创开始尝试将技术服务的链条纵向拉长，不单单是在新药研发的某个点或某个环节进行效率的提升，而是追求更端到端的解决方案，比如直接提供一个分子化合物。
“最初我们把自己定位成一个完全做靶点发现服务的技术平台公司，想要通过提供数据库、软件的形式去服务各家企业，借助算法和数据仅仅帮客户寻找新的药物靶点，或者完成其他阶段性工作。但很快，我们发现这样的商业模式走不通。”英矽智能CSO任峰博士告诉动脉网，那个阶段公司在发展上遇到明显阻碍。
“一是发展的市场规模受到限制：单做靶点发现的这类技术服务，涉及的合同金额都比较小；二是客户合作意愿并不高，因为靶点发现的成果很难被验证。”任峰表示，那个阶段，包括英矽智能在内的很多企业开始反思并探索新的商业模式，尝试将服务的链条纵向拉长。“我们的很多大客户也给我们建议，说如果我们能生成小分子化合物，双方的合作空间会更大。”这时候的AI初创企业们，在抓紧修炼“内功”。
2018年，AI制药领域的发展终于有了小的突破和爆发。最早成立的一批AI制药公司，包括Schrödinger、Relay、Recursion、Exscientia、英矽智能等，开始陆续获得临床候选分子一类的验证性成果。越来越多的人开始相信借助AI做药的可能性，也有越来越多的新成员加入到AI制药赛道，尤其是在中国。
可以明显看到，2018年是国内AI制药行业初创企业注册成立的第一波“小高峰”；2020年是第二波
（动脉网统计制图）
与此同时，传统制药公司与AI初创合作的消息不绝于耳。发表于Drug Discovery Today杂志的一篇文章显示，21家头部药企在2014-2018年期间共计有148项相关动作。其中，与AI药企合作开发管线相关的事件达到118项。
21家头部药企在2014-2018年期间在AI制药领域的相关动作统计情况（图片来源：公开资料）
但正如上面所提到，不高的签单金额似乎昭示着这批AI制药初创企业未来可能面临的收入天花板。如果不主动推进AI制药成果的验证，解决大部分药企的买单顾虑，AI制药行业的进步仍会比较缓慢。
这时，已经完成前期技术积累、资金相对充裕的部分AI制药初创公司，在提供更具广度和深度AI服务的同时，又开始探索更高附加值和可持续的商业发展模式——越来越多初创AI企业开始布局自研管线，自主推动AI药物研发成果的验证，以合作或自研的方式推进AI药物的研发进程。行业进入加速发展的成长期（2018-2020年）。
随着数据的不断积累，平台的不断验证，2020年起，IT和BT的融合似乎已经发展成一种必然。
截止2021年12月底，全球超40款AI参与研发管线进入临床
（信息来源：各公司官网；动脉网制表；信息或有遗漏）
一方面，AI制药公司布局自研管线的比重日益增多，一些早期布局的研发管线相继得到早期验证——2020年2月，Exscientia与住友制药合作开发的长效5-羟色胺受体（5-HT1A受体）激动剂DSP-1181在日本启动I期临床试验，用于治疗强迫症（OCD）。Exscientia宣称，这款候选药物分子是全球首款完全由AI设计并进入临床试验的AI候选药物，整个项目从提出概念到进入临床，用时不到一年。随后，包括Relay、Recursion、Benevolent AI、英矽智能、冰洲石科技、未知君生物等在内的多家AI制药公司纷纷披露自家参与研发的AI药物步入临床阶段。
另一方面，AI制药赛道的初创公司如雨后春笋，投资机构蜂拥而至；包括谷歌、腾讯、百度、华为、阿里巴巴、字节跳动在内的多家高科技互联网公司相继进场AI制药；以默沙东、赛诺菲、诺华、阿斯利康等多家跨国药企为代表的传统药企，以及众多创新型Biotech，都纷纷采取多样合作模式，相继与AI制药企业达成战略合作。最令人兴奋的是，多家AI制药企业登陆纳斯纳克，顺利敲钟。
成功IPO的几家AI制药企业，
代表了行业最典型的三种商业模式
从已经上市的的AI制药企业身上，我们大概梳理出三大商业模式。这三大商业模式也是当前AI制药行业最为典型和极端的几种商业模式。
1.以提供软件平台服务为主的SaaS供应商
这类企业致力于提供最先进的计算软/硬件工具，通过广泛合作积累更多数据以支持算法迭代，从而帮助药企更好、更快地完成研发任务。这类商业模式的典型代表公司是薛定谔（Schrödinger）。通过30多年的技术积累，Schrödinger开发的基于物理的计算平台可以较为精确地预测分子的关键理化性质，更高效且低成本地发现高质量分子。Schrödinger在全球药企中的渗透率非常高。
Schrödinger公司的业务主要可以分为两部分：
一是软件服务：全球TOP 20的制药巨头都是Schrödinger的客户；Schrödinger的公司软件被全球上千家科研机构使用。二是药物发现服务：截至2020年底，Schrödinger与10多家不同的药企合作开展了25个以上的药物研发项目——其中，2020年11月，Schrödinger与BMS合作开发肿瘤、神经、免疫疾病领域的小分子药物，包括之前其内部开发的2个项目HIF-2a和SOS1/KRAS。该项目让Schrödinger得到了5500万的里程碑付款，未来还包括27亿美元的潜在里程碑付款。
据Schrödinger年报数据，公司在2020年的总营收为1.08亿美元（同比2019年增长26%）；其中软件服务收入为9250万美元（同比2019年增长39%）。药物发现收入为1560万美元（同比2019年下降17%）。截至发稿，Schrödinger的市值在20亿美元左右。
2.以开发内部研发管线为主，以AI赋能的Biotech公司
这类公司不提供对外软件服务，跟外部企业合作较少，主要通过推进自有管线，以更快地验证公司算法平台能力。此类商业模式的典型代表公司是Relay Therapeutics。
Relay号称集结了最前沿的experimentation和最先进的computation能力，并结合了Zebi AI技术（该技术是将大量实验性DNA编码文库数据集应用于药物发现的机器学习的先驱）。目前该公司基于自研的AI药物筛选平台筛出的项目，包括2个处于临床I期的FGFR2野生型和突变型抑制剂以及SHP2变构抑制剂；处于临床前阶段的药物管线包括PI3Ka突变型抑制剂等项目。截至发稿，Relay的市值在24亿美元左右。
3.为相关药企、CRO等药物研发公司提供外包服务的AI CRO公司
这类公司主要通过合作的形式与大量外部企业共同推进管线的开发，利用广泛合作沉淀更多的数据支持其算法模型进行优化和迭代。此类商业模式的典型代表公司是Exscientia。
Exscientia旗下拥有3款处于临床期的在研管线，现有4条管线推进IND，共包括近30个活跃项目。Exscientia的合作伙伴众多，其中包括日本住友制药、Evotec、BMS、Bayer、Sanofi、EQRx、The Bill & Melinda Gates Foundation、牛津大学、Rallybio、BlueOak、华东医药、上海湃隆生物等公司或机构。
如果单从目前股价表现来看，在以上提到的三种典型商业模式中，以AI 赋能的Biotech公司Relay Therapeutics似乎在市值上略胜一筹。Relay的市值为24亿美元左右，Schrödinger和Exscientia的市值均在20亿美元左右。但整体来看，其实几家上市AI制药公司的估值相差并不大，因此当下我们很难评价哪种商业模式会更加成功。
以上几种商业模式在国内跑通了吗？
那么，对应到国内，这几种商业模式又发展地如何？
通过对国内40多家AI制药企业的相关业务进行梳理，我们发现，类似Schrödinger这般以提供软件平台服务“称霸”市场的SaaS供应商目前在国内还没有比较突出的案例；而AI CRO和AI Biotech企业都已经开始进入收获期。
■ AI CRO：收获药企认可，合作事件激增
从近3年国内AI制药行业的相关合作情况来看，我们可以发现，近3年AI制药行业的合作事件一直在保持增长，尤其是在2021年，合作交易激增。从交易数量上看，2020年相关合作事件是2019年的2倍，但2019-2020年合作事件总量偏低。
2021年无疑是AI制药行业合作“落地”的转折点——相关合作事件达到71件，是2020年相关合作事件数量的3.7倍，且其中不乏多起“二次牵手”合作事件，说明AI制药愈发受到药企的认可。
以国内头部的晶泰科技为例，2021年，晶泰对外披露的合作交易多达16项，占国内AI制药行业2021相关合作事件总量的22.5%。其合作对象包括加科思、勤浩医药、思路迪、青煜医药、希格生科、新格元、开拓药业、启德药业、Geode Therapeutics、PhoreMost等一众创新型生物技术公司以及大药企；合作涉及领域包括肿瘤、精神类疾病、自身免疫疾病等领域，药物形式从小分子创新药到大分子单抗、ADC、工程酶、多肽；合作内容以基于AI的计算与实验一体化药物发现服务为主。
关于晶泰的定位，晶泰科技联合创始人、董事长温书豪回答，“晶泰科技是一家AI工业平台型的公司。目前我们专注于药物领域，但技术和平台的应用范围不仅限于服务医药行业。我们希望利用好自身特色的物理底层能力、利用好AI，推进新药、新材料研发效率的不断升级，在更广阔的工业场景中发挥我们的优势，创造价值。”
最初以晶型预测为王牌业务起家的晶泰科技，近两年已经迅速地完成了在药物发现和药物开发领域的扩张——公司开发了能更全面覆盖化学空间、精度更高的的新一代药物分子通用力场、用于高精度药物活性预测的XFEP、人工智能分子结构生成、药物性质评估与针对性优化模型等一系列核心技术，整合冷冻电镜、PROTAC、DEL等前沿科技，搭建了针对大、小分子的智能化药物研发平台，覆盖了从靶点发现后到临床试验前的全部研发步骤，提供包括苗头化合物筛选、先导化合物产生、先导化合物优化在内的多项服务。
晶泰科技联合创始人、CEO马健博士透露，在近两年晶泰对外展开的合作项目中，“一站式新药发现”业务在营收中的占比越来越高，已经成为公司一个主力的业务方向。晶泰的业务扩张基于团队对市场需求的深入洞察——“到了目前的发展阶段，如果我们只是开发一些AI算法和工具投放到市场让企业自己应用，解决仅针对某个点或者某个环节的问题，就无法维持公司在行业发展的优势和竞争力。”马健认为，当下的药物研发公司更加看中AI制药公司的综合落地和交付能力，更加青睐哪家AI制药企业能够提供一个更加全面的解决方案。
什么是一个更加全面的解决方案？“比如一家AI制药企业能够从客户选定的靶点开始，从0到1，交付已获得初步验证、可开始申报临床实验的候选药物分子，而不只是一个片段化合物；AI制药企业既能利用AI技术平台进行化合物的筛选与修饰，又有专家经验，作出科学可靠的关键决策，同时拥有先进实验室能够快速对所生成的候选化合物进行针对性的关键性质验证……”马健表示，晶泰已经建立了一整套完善的AI制药流程，持续投入研发并融入先进的技术，希望最终实现药物研发全流程的优化，从而在广泛的药物研发领域持续贡献价值。
因此，晶泰早在2018年就自建了大规模实验室，旨在通过一整套量子物理计算与先进湿实验室反馈的数据来不断优化AI算法模型，这使得晶泰算法平台得出的预测结果更接近于现实与临床实际情况，预测分子活性的准确性也越来越高。去年11月底，晶泰对外宣布加入IDEA CTO工作室计划，与IDEA创院共同成立“IDEA晶泰人工智能实验室”，在“用于创新药发现的人工智能生物大分子结构预测”领域展开深度研发合作，以解决当下生物医药行业面临的诸多技术挑战。
另外看重“干湿试验结合”的AI制药企业还包括互联网科技巨头进场AI制药领域的典型代表——百图生科。
近期刚刚宣布加入百图生科作为首席AI科学家的世界知名机器学习专家宋乐博士表示，如果AI制药领域没有高通量多轮湿实验的闭环验证和数据补充，很难让AI模型发挥关键价值。百图生科目前着力打造的干湿一体化实验平台希望将湿实验团队和AI团队形成一个闭环系统，把AI模型和实验平台统一规划，协同工作，一起把药物发现向前推进。
百图生科希望充分发挥自身在AI模型和计算资源方面的优势，结合自产的实验数据和医学、制药等的专业领域知识，加速药物研发；并通过与传统药企之间的双赢合作，为行业提供更多有价值的工具。
■ AI Biotech：多个管线开始进入临床阶段
2021年12月，英矽智能研发的治疗特发性肺纤维化的新药项目ISM055进入临床试验，在澳大利亚完成了首批健康志愿者的临床给药。英矽智能CSO任峰博士透露，该新药项目已经向中国国家药监局药品审评中心递交了预申请，有望在2022上半年于我国启动1期临床试验。
“作为一家在AI技术平台赋能下，以管线开发为核心的新药研发公司，我们希望通过自身的AI平台加速内部的研发管线。未来我们会将其中的部分管线自行推进至I、II、III期甚至上市，其他更多的管线也会选择在一定发展阶段进行对外授权。”任峰向动脉网透露，英矽智能目前有近30个内部自研的项目处在不同的阶段：最快已经进入临床阶段，有的处在PCC阶段，有的在更早期。
近期，英矽智能研发团队更是宣布将AlphaFold应用到其端到端人工智能药物发现引擎，从而发现了一个针对没有可用蛋白结构信息的新型靶点——CDK20的潜在全球首创（first-in-class）苗头化合物。这项工作首次将AplhaFold应用于苗头化合物的确定，展现了AlphaFold在早期药物发现过程中的助力。
另外两家国内代表性的AI Biotech企业——冰洲石科技和未知君生物也在2021年有所斩获。
2021年9月，未知君生物宣布其研发的一款代号为“XBI-302”的粪菌移植（FMT）药物获得美国FDA的新药临床试验（IND）批准，可正式进入治疗急性移植物抗宿主病的临床试验阶段。同月，冰洲石生物宣布美国FDA批准其AC0682的试验用新药（IND）申请，用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌。
2021年12月，冰洲石生物再传好消息，对外宣布其靶向雄激素受体（AR）的降解剂AC0176获FDA批准临床，用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）。预计将于2022年一季度启动1期临床试验。
新药研发的周期长、风险大，花费高，但同时面临高回报。创新药资产可以为AI制药公司带来巨大的价值爆发潜力。
有不具名的投资人向动脉网表达过，自己更看好自研类型的AI制药企业：“技术服务类的AI制药公司，公司的市值和发展根据客户数量、服务收入来决定。如果能力不够强，体量不够大，客户覆盖不够广，会很容易面临收入上的天花板。我们认为最终这个方向（包括提供软件平台服务的SaaS供应商、AI CRO）跑出来的企业不会很多，会逐渐形成几家巨头公司占领大部分市场资源的情形。从长远发展来看，以AI赋能的Biotech（拥有内部管线）会更有优势——公司的实力由技术和管线决定，发展依靠于管线的水平和成功的可能性，具有更大的盈利空间和想象力。”
实际上，目前产业内已有不少AI Biotech企业在技术的突破之外探索管线研发推进新的解决方案。比如，国内一家专注于免疫研发的AI Biotech初创企业焕一生物，旨在利用独特的AI+多组学技术解析人体免疫系统，构建数字化生物模型，进行生物标志物和靶点开发。
具体而言，他们将真实的患者数据映射到免疫知识图谱中，并加以机制建模，用这样的研发方式理解复杂的免疫调控网络，进行更精准的靶点与适应症的匹配，以显著提高临床试验的成功率。据悉，焕一生物目前已与10多家创新药企和生物科技公司达成合作，已有1个靶点得到了验证，在肿瘤、自体免疫、神经类疾病、IBD疾病等领域有7条管线共同研发及建设中，并积极布局自研管线。前不久，焕一生物与冰洲石、未知君、望石智慧等，共同上榜Deep Pharma Intelligence2021全球AI新药研发领域中国区活跃企业。
“复合型”商业模式成为
国内多数AI制药企业的选择
晶泰科技和英矽智能虽然对外展露是“AI工业平台”和“AI Biotech”的企业定位，但其实两家企业都依据自身的技术能力和团队基因在各自的商业模式上进行了特色扩展。这也是当下国内AI制药行业发展的生动写照。
动脉网对国内40余家AI制药企业的商业模式进行了梳理和统计。
结果显示，国内大部分AI制药企业的商业模式介于AI Biotech与AI CRO两类商业模式之间，占比高达42.9%；介于三种典型模式之间的企业，占比14.3%左右。
另外，仅开发内部研发管线、以AI赋能的Biotech公司占比12.2%；提供软件平台服务的SaaS供应商占比18.4%；为相关药企、CRO等药物研发公司提供外包服务的AI CRO公司占比12.2%。
也就是说，国内的大多数AI制药企业，更热衷于在对外开展AI CRO服务的同时，布局内部管线。我们前文重点提到的两家典型企业，都同时依据着自身的能力和优势在进行“边际扩张”。
像晶泰科技，在AI CRO的服务角色之外，还在布局对初创企业的孵化投资。2019年8月，AI药物递送与制剂研发公司剂泰医药在晶泰科技的孵化下成立，并于2020年3月获得晶泰的战略投资；2021年3月，基于与“挑战不可成药靶点”的英国生物医药公司PhoreMost 成功的新药合作，晶泰宣布参与其4600万美元B轮融资；同月，晶泰又参与了基于疾病模型的癌症创新靶向药研发公司希格生科（Signet Therapeutics）的6000万元天使轮融资；2022年1月18日，晶泰宣布参投基于免疫代谢重编程+人工智能（AI）的新型肿瘤免疫治疗药物研发公司莱芒生物天使轮融资。
马健博士表示，晶泰投资孵化的企业与晶泰在药物发现阶段开展的业务紧密结合并高度互补——公司选择孵化上的一大重点是产业链上下游的布局，包括与晶泰未来发展的战略协同性，对公司收入增长、客户渠道拓展以及构建长期的技术壁垒的提升等，从而围绕晶泰科技建立起数字化与智能化赋能、良性互促的医药产业生态。
英矽智能在AI Biotech的角色之外，同时也在对外提供软件平台服务（将已经过内部管线验证的生成生物学平台和生成化学平台作为软件授权给客户），以及为包括Big Pharma、CRO、Biotech等在内的多类药物研发公司提供项目合作开发业务——目前，英矽智能与全球超过30家领先生物医药公司达成了合作。合作伙伴包括辉瑞、强生、勃林格殷格翰、德国默克、梯瓦制药、日本住友制药、药明康德、安斯泰来制药、大正制药、北京泰德制药、先正达、优时比等一众知名企业。
对此，任峰表示，“通过内部项目、外部项目、技术服务等不同渠道得到的各类数据反馈，我们可以用来反复验证和优化公司的人工智能药物研发平台，使其更加准确。”另外，通过提供对外项目合作业务，公司也可以获得合作管线开发的相应里程碑款项和销售分成。
对于不同企业选择的不同商业模式，任峰认为：“这由每家企业的团队基因和技术优势而定。每家公司都只是选择了当下最适合其长期发展的道路。总的来讲，AI制药行业目前还处于发展早期，关于商业模式，大家其实还在不断的摸索中。”马健也表示，“药物研发的不同问题可以对应到一个由生物学挑战和工程技术挑战构成的二维坐标系中，企业首先需要在这个坐标系中，找到自己的核心能力对应的优势领域。”
由此，我们回到文首最初的提问——二级市场的认可以及大量合作订单的落地，这一连串的成绩，是否意味现今AI制药企业的商业模式跑通了？
我们相信，这只意味着AI制药领域阶段性的胜利，离最终的成功还有很长一段路要走。AI制药行业发展越到后期，其实大家更多关心的是药品本身的价值，而非药物研发的途径。
AI制药领域当前的发展状态更像是从襁褓中的婴儿成长为蹒跚走步的孩童，当前AI制药的商业模式还远不到“定形”时。在AI真正与制药深度融合前，它会一直“跑”下去。而“以AI赋能新药研发，加速一颗新药的诞生”这一最终目的，将带领一批优秀的AI制药企业穿过时间的长河。
*封面图片来源：123rf
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