单品半年销售近10亿，这个赛道已经开抢？
mRNA原料酶火了，这几乎是2年多以前就可以预料到的事。
在每剂次的mRNA疫苗中，超过一半成本用在了购买原料酶。以新冠mRNA疫苗的需求量计算，全球的mRNA原料酶市场空间巨大。2021年，mRNA疫苗给3家mRNA巨头带来的营业收入增量超过500亿美元。而根据海通证券测算，2021年的mRNA疫苗收入中近36亿美元用于采购mRNA原料酶。其中，BioNtech的供应商TriLink，开发出第三代加帽技术CleanCap®被应用到包括BioNtech在内的多款临床阶段mRNA疫苗中，仅2021年的前2季度就带来了1.6亿美元的收入。
在国外，mRNA原料酶早已炙手可热。据不完全统计，为Moderna提供mRNA原液的全球CDMO龙头Lonza在签下Moderna订单后，市值翻了一倍还多，为BioNtech提供酶和脂质的Trilink、Croda也在mRNA新冠疫苗接种率上升的过程中迎来了股价的跃迁。瞬间热起来的mRNA上游产业链自然也吸引了巨头的关注。比如，Merck通过收购AmpTec完善在RNA合成上布局，丹纳赫则以96亿美元收购质粒生产商Aldevron。
视线回到国内。寻找下一个市场体量足够大的单品，是每个原料厂商的基本功。所以当进口mRNA疫苗被引进来、入指南，国产mRNA疫苗临床试验数据揭盲在即，mRNA疫苗产业化基地在各地陆续奠基，原料厂商们都蠢蠢欲动，诺唯赞、翌圣生物、近岸蛋白、恺佧生物等供应商纷纷开足马力，推出mRNA原料酶解决方案。
也就是说，当人们还在纷纷拷问为何国产mRNA疫苗迟迟未上市之时，属于生命科学工具的新一轮热浪，已经启幕。
最大单品市场
首先来看看单价如此之高的mRNA加帽酶，究竟有何用。
通常，mRNA疫苗制备可以大致分为3个阶段，即DNA原液制备、mRNA原液制备和利用脂质微粒完成包封。
其中，第一阶段的主要任务是通过基因编辑得到具有特定DNA序列的质粒，这是一个技术和供应链都相对成熟的环节，Aldevron、金斯瑞在国外和国内的DNA质粒市场上占据了稳定的优势地位：在第二阶段，质粒中的DNA在向mRNA转录，这是mRNA原料酶发挥作用的时期；第三阶段则是对转录好、纯化后的mRNA进行封包来防治降解，这里主要用到核酸药物领域的另一个热点，即递送技术。
其中，第二阶段“含金量”最高。据海通证券统计，在目前主流的技术路径下，3个阶段产生的成本占比分别是12%、77%和11%。现阶段，mRNA疫苗成功的关键之一在于mRNA的稳定性，而mRNA的稳定性又受到帽子结构和Poly A尾巴的影响。在mRNA疫苗制备的过程中，原本属于生物中心法则的DNA向mRNA转录过程，通过人为干预，在体外发生。
人们干预这种生物过程的工具，除了温度、湿度、酸碱性等环境因素外，即是各种酶在发挥作用。如果将需要用到的酶再拆解，还可以进一步分为转录酶和修饰酶，分别用在DNA向mRNA转录的过程，和发生在mRNA头部、中部和尾部的加帽修饰、尿嘧啶修饰、密码子优化、加尾修饰等过程。一般来说，编辑过碱基序列的质粒在T7、SP6或T3等RNA多聚酶作用下体外转录生成mRNA，由于mRNA在体内半衰期较短，并且外源mRNA在体内容易引起免疫反应，想要达到蛋白高表达以及降低mRNA免疫原性的目的，就需要修饰酶的作用。
在海外，加帽酶技术的商业价值已经体现得淋漓尽致。现阶段，应用相对成熟的mRNA加帽方法有共转录加帽和酶催化加帽两种。其中，BioNtech采用了共转录的加帽方法，而Moderna、艾博等国内mRNA疫苗厂商主要采用酶催化加帽法。正是由于加帽的重要性，让深耕这个环节的厂商在mRNA新冠疫苗已经开卖的市场中收获了巨大的商业成功，比如文章开头提到的TriLink、AmpTec等。
即将瓜熟蒂落
在国内，mRNA原料酶已经进入市场大爆发的前夜。
一方面，mRNA新冠疫苗也进入了上市前的冲刺期。目前，国内拿到mRNA新冠疫苗临床批件最早的3家企业中，艾博生物和艾美疫苗的拳头产品ARCoV、LVRNA009都已经进入关键性临床试验，预计今年底明年初有可能申请产品上市。到4月中旬，艾博ARCoV海外III期临床已完成受试者入组，相关研发单位正在等待数据揭盲与分析。艾美疫苗LVRNA009目前已进入II/ III期临床试验，并已提交序贯接种申请。兵马未动粮草先行，这两家也都为mRNA的产业化做足了充分准备。
根据灼识咨询的资料，艾美mRNA疫苗中试车间是中国首批达到GMP标准的生产设施之一，公司在建的mRNA疫苗生产车间，设计年产能达4亿剂。而据报道，艾博生物早在2021年10月就与国内加帽酶龙头企业恺佧生物达成战略合作，来获得长期、稳定的GMP级蛋白酶原料。
除此之外，在推动mRNA新冠疫苗国内上市的漫长战线里，斯微生物、复诺健、蓝鹊生物、威斯津生物、康希诺、石药集团等新秀与老将，也纷纷踩足油门，加速赛跑。
另一方面，无论mRNA新冠疫苗临床试验顺利完成与否，各家抢先布局专门产能的序幕已经拉开。早在2021年5月，复星BioNTech在中国开建mRNA新冠疫苗产业化基地，预计年产10亿剂；9月，国药集团中国生物就在上海嘉定开工建设复诺健的产业化基地，打造产能、技术方面国内领先的mRNA疫苗生产车间。次月，康希诺斥资15亿在上海临港开建创新疫苗研发生产基地，用于包括mRNA新冠疫苗在内的新型疫苗研发和生产。
更多的mRNA产业基地还在全国各地散点开花，这在原料厂商眼中，无疑是潜力巨大的单品市场热切抛出的橄榄枝。
跑马圈地已经开始
“如果纯粹卖给小客户和科研市场，起不了量。”一位重组蛋白领域的资深创业者告诉动脉网。在他看来，尽管市场竞争还没有白热化，但大家都有个共识，即头部企业的认可和订单至关重要。一边是几乎所有提供酶的原料厂商都在扩建mRNA原料酶产能，推出琳琅满目的产品和解决方案，一边是国产mRNA获批上市前，几家头部mRNA疫苗企业只是释放出有限的订单，“市场很快就会卷起来。”
首先卷起来的是本来就具备GMP级酶产能的企业。国内这样的企业不多，但他们已经先一步跑马圈地，拿下了第一波大厂订单。从Moderna和BioNtech的经验看，前者选择了找全球最大的CDMO Lonza来代工生产，而后者则主要通过对外授权和在全球市场建厂来保障供给，国产mRNA新冠疫苗保供给的思路，大概率不会超出这两类。
mRNA疫苗厂商的订单争抢方面，除了艾博生物与恺佧生物之间的GMP蛋白酶（主要是加帽酶和T7转录酶）原料长期合作外，2021年11月，近岸蛋白质与玉溪沃森生物达成就mRNA疫苗项目原料酶供应的深度战略合作。此前，沃森生物在云南玉溪投资2.8亿元建设mRNA新冠疫苗产业化，用于由军科院、艾博生物与沃森生物共同研制的mRNA新冠疫苗生产，一期产能为1.2亿剂/年。至于同样已经开建了产业基地的斯微生物、复诺健、康希诺等厂商的mRNA原料酶订单将花落谁家，给行业留下了悬念。
CDMO方面，2021年8月，近岸蛋白质与凯莱英签署协议，将共同打造mRNA体外转录、加帽修饰、LNP等一站式原料供应体系。3个月后，博腾生物与恺佧生物达成战略合作，双方表示在mRNA药物的研发、生产方面建立战略合作伙伴关系，加速创新药物的研发及商业化进程。2022年2月，博腾曾发布公告称，取得了辉瑞旗下Pfizer Ireland Pharmaceuticals合计6.81亿美元的《采购订单》。
而辉瑞这家位于爱尔兰的工厂，正是在全球布局的mRNA新冠疫苗产业化基地之一。而凯莱英则在过去1年里因频繁接到辉瑞的新冠口服药订单而业绩大涨。据了解，在mRNA药物的临床开发及商业化生产阶段，凯莱英可提供可靠的cGMP级别mRNA药品生产服务以及cGMP级LNP原材料。
抢订单之外是产能扩建。尽管mRNA疫苗的供应保障战还没有真的打响，原料厂商们都已经提前上了产能。据了解，近岸蛋白GMP级mRNA体外合成及修饰原料，单批次产能千万人份，年产能可以达到50亿人份。恺佧生物创始人王刚告诉动脉网，在原有GMP车间和实验室的基础上，公司新建的上万平方米上海临港二期GMP车间也即将投产，“新车间预计6月可以投产，未来恺佧将具备几十亿人份的年交付能力。”
跨界而来的IVD原料商，
会赢者通吃吗？
因为mRNA原料酶这个单品市场足够巨大，因为国内生命科学工具企业在过去2年的炙手可热中积累下大量资金和资产，这一次，IVD原料企业也正跃跃欲试地准备与GMP级酶企业同场竞技。
他们跨界而来的第一件事，便是建产能。据了解，诺唯赞为了更好的提供RNA合成原料用于mRNA疫苗，也投资建设了专门用于生产RNA合成试剂的GMP级别现代化工厂。毕竟有了mRNA原料酶技术平台，不但可以从mRNA新冠疫苗市场分一杯羹，更等于拿下了后续蛋白替换疗法、肿瘤免疫疗法、小核酸药物等市场的入场券。
第二件事，是建渠道。IVD原料厂商选择另辟蹊径。无论对于原本服务制药或者服务IVD的原料厂商，mRNA原料酶都足够新，这是市场给新参与者的窗口。翌圣生物副总裁周其好告诉动脉网，尽管从IVD到mRNA，在技术、人才、市场准入、渠道等方面都会存在壁垒，但mRNA相关产品和技术属于新的领域，相关技术积累少，市场人才更少，都要重新去摸索，“渠道也同样如此，要新去建立联系。”总体而言，除了常规的学术推广，内容营销、数字化推广等方法纷纷上线。
比如翌圣生物开通了网上商城，动脉网观察发现，在翌圣商城里，常见的T7转录酶、加帽酶等，都出售了数百份，可见数字化营销在如此垂直的原料领域也可以发挥效能。而诺唯赞的药物研发公众号，自2021年以来，保持了关于mRNA技术、市场、产品内容的快速更新，他们很快就在mRNA原料酶这个相对陌生的领域建立起了品牌认知。
不过，从IVD向mRNA跨界并非易事。
首先，尽管对于习惯了多点开花的IVD原料厂商而言，研发上线新产品不难，难点在于用严格的GMP管理体系去生产新产品。
新冠疫情爆发前，恺佧生物一直为国内外的创新药企提供药物研发用重组蛋白，王刚告诉动脉网，GMP要求门槛极高，要做出满足工业用户要求、符合申报条件、成本又具有竞争力的GMP原料产品难度极大，国内公司在这方面都相对薄弱，但这是成为头部公司供应商必须跨过的门槛。“在恺佧，我们一个GMP酶，需要近300个文件支持，至少得配置20%的总员工人数在质量部门才能把事情做好。”王刚表示，mRNA合成过程中使用的酶关键指标的质控，对下游企业的生产工艺稳定性至关重要，并且随着整个产业链的逐渐发展和成熟，未来对酶的要求也会逐渐提高。
王刚指出，mRNA的产率会受到多重因素的影响，主要包括酶、模板（质粒）、镁离子、NTP等核心四要素，以及一些辅助因素，比如表面活性剂焦磷酸酶DTT、亚精胺、阴阳离子等。在具体操作中，每一个因素都有一个最适浓度，不同因素的最适浓度不是简单的叠加。比如，镁离子和NTP，如果镁离子浓度比较低，很有可能会被NTP耦合，造成T7能有效利用的镁离子减少，最终导致低产率。所以在确定酶相关参数时，需要经过多重筛选，从多因素的高低浓度，到关键因素的中高低浓度，再到某些精细筛选。据王刚介绍，恺佧生物为了提升酶筛选效率，还专门开发了相关的数学模型来找到最优化条件的buffer体系。
其次是对用户需求的理解。翌圣生物的周其好告诉动脉网，IVD原料厂商跨界到mRNA行业，一个可以复用的重要技能，就是参与到客户项目中、深度理解客户项目。不过，尽管IVD原料厂商的产品团队习惯了定制化的工作方式，但具体到特定场景下用户的偏好和要求，却隔行如隔山。换言之，从IVD到mRNA，对内的运营管理、对外的需求挖掘，都有绕不开的学习曲线。
实际上，在被mRNA新冠疫苗带起来、被TriLink验证的这个巨大市场，其实没有谁是注定的赢家。先发优势者需要设法应对门外的闯入者，而跨界而来者，又有太多的知识点需要学习和把握。唯一可以确定的是，在国产mRNA新冠疫苗原料酶订单被争抢的过程中，属于这项新技术的国产生态链，正在被建立和完善。
*封面图片来源：123rf
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