超2亿元、超5万例，泛癌种早筛将如何被拿下？
一管血筛查多种癌症，已经成为癌症早筛参与者们的共识。
在燃石医学等国内公司陆续拉开泛癌种项目研发大幕后，几乎是毫无预兆地，诺辉健康也启动了泛癌种早筛的大队列研究。“用一管血实现多个高发癌症的早筛早诊，是全球研究者攻坚的‘珠穆朗玛峰’。”朱叶青表示，在技术平台的性能完成内部验证后，诺辉健康也迅速加入这个战队。
11月1日，北京大学医学部与诺辉健康举行中国泛癌种早筛早诊队列PANDA研究项目（Pan-cancer Early Detection in China，PANDA）正式启动。在此基础上，诺辉健康与北京大学医学部的联合实验室也同时揭牌。“我们把布局泛癌种产品作为长期战略的一部分。”朱叶青在仪式现场指出，PANDA计划将历时6年完成，诺辉健康将为此投入超过2亿元的研发费用，研究将纳入5万名受试者。
据了解，这项研究从发病率和死亡率最高的10大癌症中筛选出肺癌、乳腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等20多个癌种构建算法模型，而超5万名受试者将分为4个阶段纳入。具体而言，首期算法模型建立阶段（PANDA-1）回顾性，入组7,500人；模型优化定型阶段（PANDA-2）回顾性，入组5,000人；模型独立验证阶段（PANDA-3）前瞻性，入组1.75万人；真实世界队列研究阶段（PANDA-4），入组2万人。
在肿瘤早筛这个赛道上，从来不乏有勇有谋的探路者，那么诺辉健康的半途入局，会赢下泛癌种早筛这个挑战、让一管血筛查多种癌症成为一种广泛的实践吗？
“皇冠上的宝石”
动脉网在数月前的一篇文章中便分析到，泛癌种早筛已经成为肿瘤早筛企业的兵家必争之地。
比如，燃石医学在2020年启动了国内首个前瞻性、多中心泛癌种早筛临床研究项目PREDICT，计划入组 1.4 万人。而一向高举高打的诺辉健康，入局不算早，但却给出了十分清晰的路线图。
泛癌种早筛产品开发火热的原因，一方面，是由于泛癌种早筛的确是一项真实需求。有数据显示，约1/3的人一生中会患癌，如果生存超过80岁，这一比例更提高到1/2。防癌与抗癌，早已是生活中绕不开的话题。但临床上，大多数癌症在中早期，甚至中晚期都没有特异性的身体表现，人们谈癌色变所惧怕的，正是一确诊即晚期的心理和生理的折磨。而对于大多数中早期癌症，目前并没有灵敏度足够高的临床筛查工具。如果有一种检测，可以高特异性、高灵敏度地一次性筛查出早期患癌的可能性，并将患癌部位定位缩小到1~2个，大概没有人会真的拒绝。
另一方面，泛癌种早筛技术正不断进化到可以在应用场景中大规模落地的水平。前瞻性临床数据显示，算法模型预估可以将癌症死亡人数降低39%，并潜在可以进一步降低癌症发生率。这在一定程度上得益于DNA甲基化技术在早诊早筛中的开发和应用。
但总体而言，泛癌种早筛仍然没能找到突破技术瓶颈的解决方案。以Grail在2021年6月公布的CCGA-3数据为例，在累计纳入受试者达15万人、花费超过4亿美元后，Grail的泛癌种产品Galleri整体敏感性仅51.5%，组织溯源性88.7%。如果根据临床分期逐阶段来看，I期患者检测敏感性仅为17%，II期是40%，显然不具备大规模商业化应用的条件，而这却几乎已经是现有的在研产品所能取得的最好数据。
究其原因，泛癌种早筛产品开发的技术难度其实非常大，这让它成了肿瘤早筛领域名副其实的皇冠上明珠。这是因为，泛癌种早筛需要同时准确做出细胞性质和组织来源两项判断，但所能利用的生物学信号却比其他类型的检测更加微弱。
众所周知，身体患癌的信号来自于肿瘤细胞。具体而言，人体的1个肿瘤细胞包含1个重量约为6pg的DNA 分子，和不超过1000万个拷贝的RNA分子，它们累计重量约20pg，及大约4200万个蛋白质分子。这些就是全部可能被检测到的癌症信号。在早期癌症中，肿瘤细胞数量少，癌症信号也十分微弱。以肺癌为例，早期肺癌患者体内肿瘤直径约1cm大小，包含细胞总数约为10亿个。如果抽取15ml外周血来做检测，其中包含的肿瘤细胞信号仅1.7拷贝左右的基因组数据，检测难度极大。
现阶段，血浆游离蛋白、基因序列突变，基因组拷贝数变化（CNV）、DNA甲基化和DNA片段化等生物标志物被广泛用于与肿瘤诊疗相关的研究。不过，它们或者信号丰度较低，或者信号维度较少，难以实现肿瘤信号捕捉和组织溯源两大功能。
实际上，由于如果仅基于现有的生物标志物，无论如何优化模型设计，泛癌种早筛的准确性进一步提升的难度始终极大。与大多数成熟企业聚焦在对现有生物标志物的整合不同，开发新的生物标志物、构建多组学算法模型，正成为泛癌种早筛新入局者创新的关键趋势。
自主研发的多组学模型
从PANDA研究项目公开的信息看，诺辉健康的泛癌种早筛产品选择了一个非常精巧的生物标志物，即游离RNA（cfRNA）。
这是一种容易被忽略的生物标志物，但它的信号丰度和信号维度都相对较高，是非常重要的肿瘤信号来源。在传统的认知中，RNA片段被认为是不稳定的，从而在临床端的应用和开发进展也相对缓慢。但新冠疫苗的实践证实，在适当的保存环境中，RNA片段的稳定性很高。
研究表明，在1cm3大小的早期肿瘤组织中，只有不到10%的肿瘤细胞在不同阶段的凋亡过程当中。大部分凋亡细胞会被身体里的巨噬细胞吞噬，不会释放出DNA。其中更小一部分肿瘤细胞没有被吞噬而被动释放出DNA，形成少量的游离DNA。与此相反，正常存活的每一个肿瘤细胞都会分泌大量RNA，尤其是非编码小RNA分子，它们会游离在血液中。
在传统的中心法则指引下，人们主要关注帮助DNA编码蛋白质的mRNA。实际上，而具有编码功能的mRNA在全部细胞RNA中的占比不到5%。换言之，非编码RNA是一种丰度很高的信号来源。这些RNA及其片段非常大量地存在于血液、尿液、唾液、粪便等中。越来越多的研究表明，它们承担了非常关键的生命调节功能。
诺辉健康首席科学家陈一友博士表示，诺辉健康选择游离RNA作为构建泛癌种早筛算法模型的生物标志物，还有一重重要的原因在于，DNA片段化、DNA甲基化等生物标志物的核心知识产权专利大多掌握在海外企业手中，如果要走出一条具有国际自主知识产权的泛癌种早筛道路，则必须要开拓新的维度。
目前，诺辉健康自建的STAR-seq技术平台，将游离DNA和RNA混合建库，通过单次测序反应，同时检测样本中的DNA和RNA信号，这便是诺辉健康布局泛癌种早筛所采用的底层技术。当然，或许技术的创新本身没有太过惊艳的亮点，但持续产生的研究数据，正不断验证STAR-seq技术平台的战斗力，
这个技术概念提出来后，诺辉健康已经迅速完成了一系列小规模前期验证，这也成为泛癌种项目在内部立项的基础。此前，诺辉健康将STAR-seq技术平台应用于肝癌早筛产品苷证清的开发，并在2021年9月的中国临床肿瘤学会学术年会（CSCO）上发布了苷证清的预研数据结果。
在这项研究中，诺辉健康共入组645位受试者，其中包括264位确诊肝癌患者，以接近真实世界高风险目标筛查人群，而不是侧重在肝癌的中晚期患者。其中，阳性组主要纳入AFP小于400ng/ml，甚至小于20ng/ml的A、B期肝癌患者；对照组主要纳入肝硬化、肝炎等肝癌高风险人群以及健康人群。数据表明，经高通量测序，结合多重蛋白检测和专利人工智能算法，苷证清的阴阳性判断灵敏度和特异性均达到97.9%。
组织溯源方面，诺辉健康也借助公共数据库完成了STAR-seq技术平台对14种主要的癌症溯源性能的验证。据陈一友博士介绍，以乳腺癌组织溯源为例，在模型验证过程中，STAR-seq技术确认了215例乳腺癌中的超过210例来源于乳腺组织。总体而言，STAR-seq技术的组织溯源准确性，在训练集中达到96%，在验证集中为95%。
癌种覆盖方面，据了解，诺辉健康选择了14种重点癌症，涵盖中国10种高死亡率癌症和10种高发病率癌症。这些癌种覆盖了全部患癌和死于癌症人群的80%以上。此外，在不同的应用场景中，诺辉健康还计划叠加另外8种癌症，从而将覆盖人群比例提升至90%。“PANDA项目的设计思路是覆盖不低于22种癌症，这是我们的目标。”陈一友博士表示。
而对于PANDA项目的筛查准确性，陈一友博士给出了诺辉健康的两重目标。首先是精准判断癌症与非癌症，“我们希望，当没有检测到癌症信号时，这个判断的准确性是98%，也即是诺辉健康泛癌种早筛产品的特异性要超过98%。”其次是在阳性判读的基础上，通过内镜、影像等临床金标准验证，诺辉健康希望其组织溯源准确性要超过90%。朱叶青也在当天的活动上表示，相比于单癌种早筛产品更侧重于对阴性预测值的极致追求，在泛癌种早筛产品的开发过程中，为了减少给用户带来不必要的临床检查可能性，还应该尽可能将阳性预测值做到最高。
诺辉健康胜算几何？
在PANDA研究项目启动的消息出来前，诺辉健康在人们的认知中，是单癌种早筛产品化最强有力的推动者。从噗噗管、常卫清到幽幽管、宫证清，再到苷证清，诺辉健康的单癌种早筛产品覆盖了结直肠癌、胃癌、宫颈癌、肝癌等国内发病率极高的癌种，成为了一家具备平台能力的肿瘤早筛企业。
从某种意义上讲，诺辉健康带火了肿瘤早筛的开发实践。而如今，诺辉健康高调入局泛癌种早筛，既是顺势而为，更或将开启国内肿瘤早筛产品化的新航程。
那么，即便是诺辉健康下场，这场历时6年的研发马拉松会跑到终点吗？而终点的风景，会是大家希望看到的吗？动脉网看来，至少从当下往前看，诺辉健康为开发泛癌种早筛产品这场鏖战，做好了“人、财、物”的准备。
首先是人。朱叶青告诉动脉网，诺辉健康入局泛癌种早筛的目的，是要实现这一高难度技术的产品化，这无疑对早期的研究提出了更高的要求。为此，诺辉健康在PANDA项目研究中组建了非常强大的临床专家资源，由北京大学常务副校长、医学部主任乔杰院士担任研究的主PI，撬动北京大学医学部体系的十余所所医院共同参与，从而在专家、科研、实验室、人才培养、临床试验等角度保障研究顺利进行。
乔杰院士在致辞中，十分认可STAR-seq技术平台和它的早期验证研究，她对北京大学医学部与诺辉健康之间的研发合作寄予厚望。“我们相信此次中国泛癌种早筛早诊队列PANDA研究项目一定能够助力健康中国行动，助力国家加快构建新发展格局，推动高质量发展。”在她看来，“PANDA项目将建设国际一流水平的联合实验室，打造一支研发的‘国家队’，开展扎实严谨的临床试验，推动中国早日实现高发癌症的可防可治。”这种自上而下的认可，无疑是诺辉健康推进泛癌种早筛产品开发的一项关键支撑。
其次是现金流。泛癌种早筛产品的各个阶段，都会对研发企业的资金实力形成考验。无论是算法优化中海量的生物信息处理，还是大规模前瞻性研究中的持续人力、物力，都需要不菲的投入。
自2021年上市以来，诺辉健康的营收保持了三位数增长，现金储备也比较充裕。根据最新财报数据，诺辉健康仅2022年上半年就实现营业收入2.26亿元，同比增长414%，毛利润1.85亿元，同比增长650%，而毛利率更是从2021年上半年的56.2%升至82.0%，预计到2024年会实现盈亏平衡，这让诺辉健康有能力去支撑整个研究。
最后是技术实力。与在单癌种早筛产品开发中直接对标全球肿瘤早筛龙头Exact Science类似，诺辉健康在泛癌种早筛产品研发之初就锚定Grail。按照朱叶青的说法，诺辉健康选择了与Grail完全不同的生物标志物和算法模型来攻克泛癌种早筛这一难题，就像选择从不同的路线尝试登顶珠穆朗玛峰，“我们希望可以后发先至。“而PANDA研究项目是全球首个覆盖DNA、RNA和蛋白质全维度，以实现液体活检泛癌种筛查和早期诊断的突破式创新，也在前期的研究中表现出了癌症判定和来源追溯的潜在优势。
当然，我们仍然无法预判诺辉健康的这份决心，能否改变泛癌种早筛的可及性，但这场规模宏大的尝试，必然将推动这类产品走向商业化，我们只是希望它来得更快、更稳。
*封面图片来源：123rf
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