细胞与基因治疗的魔幻2023年：一边突破，一边裁员
时值岁末，在社交平台的市场寒冬调侃，再度升级。
“投什么？投简历。”、“看什么？看雪。”、“主打什么？打掼蛋”，似乎每个人都在担心自己的职业前景。老江是一位资深的医药投资人，从业超过10年。在同行的低气压中，他却开始了反思。老江越发觉得，或许眼下的艰难，被人们的自嘲精神渲染，才显得格外难，但仍然有很多人、很多企业在收获。这样的念头，一旦出现，就挥之不去。
2023年就要过去，人们或许不会留恋。但这一年，除了资金的狂欢之外，医疗创新产业发生仍然发生了许多深刻变革，值得深究。近年来大火的细胞与基因治疗，经历了冰火两重天。全球的商业化细胞与基因治疗药物家族快速扩容，伴随着还尚处于研发阶段、甚至核心产品已经上市的Biotech大面积裁员，跨国药企进场扫货，细胞与基因治疗企业的发展，似乎正在颠覆人们习以为常的逻辑。
边界突破
无论是从数量还是质量的角度分析，2023年都可以称为全球细胞与基因治疗的收获之年。
数量层面，2023年，全球获批上市的细胞与基因治疗药物共6款，创下历年来的新高。自诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta两款CAR-T细胞治疗药物在2017年获批上市以来，细胞与基因治疗药物陆续上市。2020年至2023年间，全球每年获批上市的细胞与基因治疗药物数量逐年增加。作为一类新的临床解决方案，细胞与基因治疗药物正式登上历史舞台。
2017年以来，全球获批上市的细胞与基因治疗药物数量
数据来源：动脉橙数据库
质量层面，2023年，细胞与基因治疗产品的商业化在多个维度突破了边界。首个同种异体的细胞治疗产品、首个用于体外治疗的基因治疗药物、首个基因编辑药物，细胞与基因治疗产品开始走向临床未满足需求的各个角落。
2023年获批上市的细胞与基因治疗药物 数据来源：动脉橙数据库
首先是全球同种异体的细胞治疗产品上市。在此之前，细胞治疗需要回输自体细胞，一直是制备工艺中很难通过规模化来降低成本的瓶颈。2023年6月28日，Lantidra获得美国FDA批准上市，这是FDA批准的首款从逝去供体获得的胰腺细胞生成的，同种异体胰岛细胞疗法。Lantidra由CellTrans开发的同种异体胰岛细胞疗法，用于治疗1型糖尿病成人患者，那些因持续的严重低血糖症而无法达到目标糖化血红蛋白水平的1型糖尿病成年患者。
近期，糖尿病细胞疗法的研究和发展备受关注。例如，福泰制药（Vertex）正在研究糖尿病干细胞疗法VX-880。据了解，在VX-880的1/2期临床研究中，2名患者摆脱胰岛素依赖，全部6名患者均分泌了内源性胰岛素。此外，就在Lantidra获批上市的次日，礼来宣布将以超过3亿美元的对价，收购其糖尿病细胞疗法合作伙伴Sigilon Therapeutics，双方将合作开发用于治疗1型糖尿病的封装细胞疗法。同时，福泰制药的另一款干细胞衍生的胰岛细胞疗法VX-264也是一种封装细胞疗法。
其次，基因治疗药物从注射走向外用。Krystal Biotech公司开发的Vyjuvek是一种基因疗法，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。它是首个FDA批准的外用基因疗法，也是首款可重复给药的基因疗法。
在Vyjevek上市前，临床上针对DEB，并没有特效药。或者通过通过糖皮质激素联合氨苯砜等药物，来止疼、止痒，或者借助外科手术来恢复功能。Vyjevek通过基因工程改造的HSV-1载体来进行基因递送，不会整合到宿主细胞基因组中，也不会以其他方式破坏宿主基因组，极大改善了DEB患者的生活体验。
最后，也是最为重磅的突破，在于首个基因编辑药物在年末获批上市。11月16日，Vertex和CRISPR联合宣布CRISPR/Cas9基因编辑疗法exa-cel（Casgevy）获英国药品和保健产品监管机构（MHRA）有条件批准上市，这是全球首款获批上市的CRISPR基因编辑药物。据了解，Casgevy用于治疗12岁及以上镰状细胞病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者。
具体而言，Casgevy利用CRISPR/Cas9技术，在体外，通过电穿孔方式编辑患者自身的造血干细胞CD34+和祖细胞（hHSPC），使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），从而改善患者的病情并减少输血需求。
伴随Casgevy的上市，行业对CRISPR疗法的关注度明显提高。除了Casgevy之外，全球还有多款基因编辑疗法也进入了临床阶段。其中，Intellia Therapeutics与再生元共同开发的在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001，1期临床试验的积极初步数据显示可改善转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性，即将进行全球3期试验。而Verve Therapeutics基于CRISPR系统改造的单碱基编辑疗法VERVE-101，可以靶向特定基因修改单个字母，在前不久公布的1b期临床试验结果中，显示出一次性永久降低心血管疾病风险的潜力。
此外，时隔2年，国产细胞与基因治疗产品在2023年密集上市，又再缩短与全球前沿治疗方案之间的距离。
11月8日，国家药监局（NMPA）官网公示，合源生物递交的CAR-T产品纳基奥仑赛注射液（曾用名：赫基仑赛）上市申请获得批准，将用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。据了解，纳基奥仑赛注射液是首款在国内获批上市的用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的CAR-T细胞治疗药物，也是全球第二款同类产品。据了解，全球首款同类产品是Tecartus，是一种靶向CD19的CAR-T细胞治疗药物，于2021年10月1日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。
此外，作为国内首款款全人源靶向BCMA CAR-T细胞治疗药物，驯鹿生物和信达生物开发的伊基奥仑赛注射液于6月30日获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。在此之前，2seventy bio开发的Abecma，作为全球首款靶向BCMA的CAR-T药物，在2021年11月获得美国FDA批准上市，当前的适应症与伊基奥仑赛注射液一致。根据2seventy bio的财报，2022年，Abecma取得销售额2.97亿美元。2seventy bio预计，2023年，Abecma的销售额将翻倍，在4.7亿美元至5.7亿美元之间，足见这类药物进入临床后的市场张力。
明星企业走向末路？
硬币的另一面，大多数细胞与基因治疗企业，目前活得并不好。
大量企业裁员，有的甚至已经解散。在裁员和解散风波席卷全美Biotech的2023年，美国的细胞与基因治疗企业受到了重创。据动脉网不完全统计，截至2023年12月上旬，全面共有166家Biotech进行了至少一次裁员，其中43家为细胞与基因治疗企业，占比超过1/4。值得注意的是，在2023年裁员的细胞与基因治疗企业中，不乏此前的明星企业，比如Editas、Beam、CRISPR Therapeutics等，也不乏产品已经实现商业化的企业，包括PTC Therapeutics，及前文提到的2seventy bio。
2023年，美国Biotech裁员结构 数据来源：动脉网根据公开资料整理
在细胞与基因治疗的浪潮中笑到最后，似乎成了无论如何都解不开的难题。
裁员、裁撤管线，最直接的原因是担心现金流变得进展，或者现金流已经开始进展。进一步地，如果按照核心产品的商业化状态区分，可以看出不同阶段的细胞与基因治疗企业面临的压力是不一样的。
对于核心产品已经上市的细胞与基因治疗企业，裁员的同时往往会增加部分岗位，本质上是业务中心的调整。比如，11月末，Kite Pharma在进行年度业务审查后，裁员7%。Kite Pharma没有进一步解释裁撤的部门，但结合吉利德的表态看，新的一年，Kite Pharma将更多押注在商业化之上。旗下共有两款商业化的细胞治疗产品，即Yescarta和Tecartus。根据吉利德科学财报，2022年，Yescarta和Tecartus的销售额分别为3.59亿美元和8900万美元，预计到2024年，Yescarta在美国和欧洲的销售额将分别达到9.66亿美元和3.21亿美元。上市多年后，细胞治疗产品的销售峰值仍没有出现。吉利德表示，Kite Pharma在裁员的同时，会招募90名新员工，并强调会继续推动细胞疗法的采用。
再如，12月初，就在Casgevy获批上市前不久，CRISPR Therapeutics宣布裁员10%。有外媒分析，CRISPR Therapeutics库存现金充裕此番逆势裁员，主要也是为了配合产品后的业务结构调整。现阶段，包括CRISPR Therapeutics、Bluebird Bio等在内的细胞与基因治疗企业，都在大规模创建合格的治疗中心，来接收、治疗和监测他们的基因治疗患者。据了解，在美国和欧盟，Vertex和CRISPR Therapeutics将陆续设立约5个自营的治疗中心，这些中心的设备建造、运营维护，往往需要不同专业的人员，而这被认为是CRISPR Therapeutics裁员的真实原因。
此外，PTC Therapeutics在9月宣布裁员，并且停止临床前和早期研究基因治疗项目，来降低运营费用，UniQure为了将计划中的基因治疗试验延长到2027年，裁员20%。由于竞争对手的药物对其已批准的细胞疗法造成压力，这家由bluebird bio分拆出来的2seventy bio宣布裁减176个职位，减少了员工总数的40%。
不过，对于核心产品尚处于临床阶段的细胞与基因治疗企业而言，裁员往往伴随着研发管线的压缩，可以看作是商业化前的最后一搏。1月初，Editas Medicine宣布裁员20%，并大幅消减药物研发开支，聚焦基于CRISPR的镰状细胞病和β地中海贫血药物，即EDIT-301。2022年末，Editas公布了前两名接受EDIT-301治疗的患者的结果，展示了显示了良好的耐受性良好和疗效，但总体落后于CRISPR Therapeutics和Bluebird bio。
另一家发展进度稍落后的细胞与基因治疗明星企业Beam Therapeutics则在10月表示，作为公司重组计划的一部分，计划裁员约20%，涉及约100个岗位。再加上重组计划节省的成本，该公司现在预计其现金跑道将持续到 2026 年。根据重组计划，Beam现在将优先考虑其镰状细胞病项目，包括BEAM-101及其碱基编辑器BEAM-302，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。该公司还打算对BEAM-301治疗糖原贮积病1a或GSD1a进行初步临床试验。
当然，境况最差的便是核心产品没有商业化，并且临床进展相对靠后的细胞与基因治疗的企业。在2023年裁员的细胞与基因治疗企业中，有许多企业最终选择解散或者破产。
进场扫货的时刻
在2023年，并购是生物医药创新生态中绕不开的话题。在细胞与基因治疗领域，相比在研管线的对外授权，并购方与被并购方更多选择了直接的股权合作。
一方面，跨国巨头纷纷下场收购被认为有潜力的Biotech。12月末，阿斯利康宣布与与美股上市的国内细胞治疗企业亘喜生物达成协议，以约12亿美元的总价格收购后者。收购完成后，亘喜生物将作为阿斯利康的全资子公司，在中国和美国开展业务。这是国内首个被完整收购的Biotech。消息一出，人们纷纷感叹，跨国巨头开始扫货估值低谷的Biotech。
实际上，在海外，跨国药企早已开始扫货Biotech。10月初，礼来宣布以14亿美元收购核药Biotech POINT Biopharma，就在阿斯利康收购消息公布的次日，这笔收购宣布正式完成。此外，从事肌肉生物学和肌肉运动力学疾病药物开发的Biotech Cytokinetics，近期股价大涨，有消息称，这家公司即将被收购。
另一方面，Biotech之间，也频繁通过股权合并的方式，抱团取暖。3月初，在宣布裁员40%来降低开支的2个月后，美国TCR-T细胞疗法领军企业TCR² Therapeutics宣布与另一家领先的同行Adaptimmune Therapeutics合并，共同开发用于实体肿瘤的细胞治疗产品。消息一出，TCR² Therapeutics股价上涨超过40%。根据协议，新公司将保留Adaptimmune的名称，继续研发针对实体瘤的T细胞疗法，预计合并后的公司的现金跑道将延长到2026年。此外，在1月和4月连续裁员后，Talaris Therapeutics在10月宣布与Tourmaline Bio合并，共同开发细胞治疗产品。
无论是被跨国药企收购，还是同行间并购，蒙眼狂奔多年后，细胞与基因治疗企业开始由分散走向集中。相比讨论单个企业的成败，这样的行业趋势变化，或许更加值得关注。
从某种意义上讲，2023年，细胞与基因治疗走出了资本的风暴眼，但作为一种有极大潜力满足临床需求的创新疗法，细胞与基因治疗的成熟，无疑是外部的客观压力很难挡住的。
*封面图片来源：123rf
文|王世薇
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