国内最大的紫杉烷类化合物生产基地，竟是福建小县城
谈到紫杉烷类，或许很多专业人士都知道其是明星抗肿瘤药物，在国内的销售额长期保持在10亿美元。但少有人知的是，国内市场上的紫杉烷类药物，约80%都来自福建的一个小县城——明溪县。
官方数据显示：明溪县明星企业南方制药与紫杉园生物生产的“紫杉烷类抗肿瘤药物”占据了国内市场的80%、全球市场的30%。截止目前，明溪县已成为国内最大的紫杉烷类化合物生产基地。
明溪，一个位于武夷山脉东南侧的山区小县城，是如何发展成国内最大的紫杉烷类化合物生产基地的？其在生物医药产业发展路上做对了哪些事？另外，紫杉醇合成生物技术突破后，明溪将如何应对、规划？
山区小县，
30年征战生物医药产业
目前，明溪县已成为国内重要的原料药基地。但在30年前，其还只是一个经济体量小、人口数量少、资源禀赋有限的山区小县。
从发展历程看，明溪县的生物医药产业发展可分为三个阶段。
■ 第一阶段：种树
1992年，明溪县决定发展红豆杉种植与紫杉醇提取产业。
一方面，天然紫杉醇已在多年研究中被证明是一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物，可被用于多种癌症的治疗。而且，紫杉醇于1992年被美国FDA批准用于治疗乳腺癌。因此，发展紫杉醇产业，前景广阔，且具有较强的确定性。
另一方面，天然紫杉醇仅能从红豆杉中提取，而明溪县是野生南方红豆杉较为富集的产区之一，具有发展红豆杉与紫杉醇产业的基础。
理想很丰满，现实很骨感。发展红豆杉与紫杉醇产业，明溪县首先要解决第一个问题。
当时，天然紫杉醇需要通过红豆杉树皮提取（树皮剥脱后树木就会死亡），一位癌症患者完整疗程的用药，需要消耗约300颗红豆杉的树皮。由于市场对紫杉醇的需求量巨大，药企对上游红豆杉的需求量也极大。
但是，野生红豆杉生长缓慢、发育困难，数量也极为稀少，而红豆杉的人工育苗、产业化育苗也尚未被突破。一时间，天然紫杉醇产量因红豆杉而受限。
找到核心问题的明溪县，于1992年开始攻关研究红豆杉的人工育苗。在逐一解决发芽、施肥、遮阴、病虫害防治等育苗技术难题后，明溪县终于在1996年人工培育出2.5万株南方红豆杉树苗，并在此后持续鼓励农民参与红豆杉基地建设，逐年改进种植技术，扩大种植规模。目前，明溪县已建成全国最大的红豆杉种植基地6.24万亩，其中药用原料林基地1.16万亩，景观苗木及观赏盆景1.43万亩，用材林3.65万亩。
此后，明溪县持续引进红豆杉相关企业，选用、优化新品种，发展药用、材用和观赏利用的红豆杉，并成立明溪红豆杉产业研究所，支持红豆杉产业发展。
■ 第二阶段：打造紫杉醇生产基地
红豆杉的人工种植问题解决后，明溪县将发展紫杉醇产业提上日程。1998年，明溪县邀请复旦大学环境科学与工程系的学者与县城专家联合研发人工种植红豆杉和提取紫杉醇技术。1999年，复旦大学环境系陈建民教授团队成功利用红豆杉枝叶提取出高纯度紫杉醇，实现了技术的突破。在此之前，国内没有掌握紫杉醇提取技术，只能向国外出口红豆杉原料。
经过多年精心准备，明溪县终于在2001年成立南方生物有限公司（福建南方制药股份有限公司的前身），并引进复旦大学紫杉醇提取技术进行紫杉醇生产。南方制药的出现，使明溪县的红豆杉产业实现升级。
除了南方制药，明溪县还于2008年引进了福建紫杉园生物有限公司。据介绍，紫杉园生物是一家国家级高新技术企业，主要从事天然紫杉醇、红杉醇、三尖杉宁碱等物质的提取与纯化，半合成紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛等抗肿瘤药物及其中间体的研发和生产。随着紫杉园生物的落地，明溪县拥有了从红豆杉源头到紫杉醇终端产品的产业链。
截至目前，南方制药与紫杉园生物生产的“紫杉烷类抗肿瘤药物”占据了国内80%的市场、全球30%的市场。明溪县也成为国内最大的紫杉烷类化合物生产基地。
■ 第三阶段：发展生物医药产业
在培育、引进了南方制药、紫杉园生物后，明溪县计划加大力度发展生物制药产业。为从众多竞争者中脱颖而出，明溪县重点瞄准原料药及医药中间体细分领域，借助南方制药等企业的龙头地位，通过产业链招商、以商招商等方式吸引企业落地。
截止目前，明溪县已引进博悦生物、瑞博奥、福瑞明德等25家生物医药企业。其中，博悦生物是一家以技术开发为核心的创新型医药公司，专注于创新药研发、高端仿制药研发以及高端原料药的生产，为国内外药企提供新药研发技术服务。在明溪县，博悦生物搭建了GSP认证的药品经营平台和原料药生产基地。
瑞博奥则是一家从事核糖、核苷类原料药和医药中间体研发、生产及销售的生物科技公司，于2019年被引入明溪。据悉，瑞博奥投资建设的明溪瑞博奥脱氧核糖及衍生物生产项目，总投资额约为1.5亿元。
福瑞明德是一家综合性现代化医药化工企业，主要聚焦于医药中间体领域，为国内外药企提供高级医药中间体及药用辅料等。2022年，福瑞明德与明溪县签订合作协议，计划在明溪投资5.5亿元建设高端靶向药物原料药生产项目，主要生产卵巢癌靶向新药、抗精神分裂症药物等10个产品。项目建成后，其将实现从医药中间体向原料药及制剂全产业链的拓展。
如今，明溪县已引入了博悦生物、瑞博奥、旻和医药、福瑞明德、海斯福、海西联合药业等多家原料药、医药中间体领域企业，形成涵盖医药中间体、原料药、制剂等领域的生物医药产业集群。借助含氟医药、紫杉烷类中间体原料药、核酸药物核心原料等特色产业，明溪县生物医药产业集群已被列入福建省中小企业特色产业集群。
另外，明溪县还被认定为福建省原料药及中间体重点布局区域、与省药监局合作共建的省级原料药绿色生产基地。
取得如此成就后，明溪依然没有停下脚步。2024年，其还在加大发展生物医药产业，全力打造以医药中间体为基础、以抗肿瘤系列产品和绿色原料药为特色的“福建药谷”。
人才与技术难题，
如何解？
从山区小城到国内重要的原料药生产基地，一切好似顺理成章、水到渠成。但是，产业发展之路常常是荆棘遍布、困难重重。明溪县的生物医药产业也不例外。
首先，明溪县红豆杉的紫杉醇含量极低，提取成本较高。为解决这一问题，明溪县支持南方制药寻找更好的红豆杉品种。经过几万次试验，“南方一号”脱颖而出，其紫杉醇含量较原有品种高出10倍以上。同时，在明溪县的支持下，南方制药打造红豆杉药用原料林基地，解决成本、供货等问题。目前，“南方一号”红豆杉已种植3000亩，覆盖明溪县5个乡镇。
其次，企业的生产工艺与技术较为落后。如南方制药最初需要从树根与树皮中提取紫杉醇，且每5年才能采收一次；最初其提取一公斤紫杉醇需要30-40吨原料。对此，明溪县支持企业发展创新技术，改进生产工艺，以科技的力量支撑产业发展。
在创新驱动的指导原则下，南方制药联合多个高校发展创新技术。通过突破生产工艺、优选红豆杉品种，南方制药实现直接从红豆杉树叶中提取紫杉醇，而无需使用树皮与树根，不仅提升紫杉醇的提取效率，还可每年采收。同时，南方制药还与高校科研团队合作，逐步掌握“半合成紫杉醇”工艺，实现了1吨红豆杉原料可提取出3公斤左右紫杉醇。
目前，南方制药通过自主研发与联合研发，已能够从红豆杉中提取出天然紫杉醇、半合成紫杉醇、多西他赛等紫杉烷类化合物及其他医药中间体，其产品线也从单一的紫杉醇逐渐延伸到其他抗肿瘤和非抗肿瘤原料药。
另外，在加强创新的引导下，明溪县2023年规模以上工业企业研发经费投入达1.28亿元，获得专利63件，高技术产业增加值占规上工业增加值比重连续8年位居全市第一。其紫杉园、科顺入选全省创新型民营企业百强，康墨、瑞博奥、格林韦尔等6家企业获评省级专精特新中小企业，海西联合药业技术中心入选省企业技术中心。
除了支持企业发展创新技术，明溪县还加强科技平台建设，增强企业的科技创新能力。如明溪县持续完善博士后工作站及实践基地、南方制药省级抗肿瘤药物研发中心、省级气动工具产品质检中心、红豆杉产业研究所等平台建设，增强服务能力。
最后，受区位交通条件、工作生活环境、薪资待遇等因素影响，明溪县存在人才“引进难、留住难”现象。针对这一问题，明溪县通过多种方式弥补短板，打造人才高地。
第一，明溪县不断加强与北京大学、清华大学、复旦大学、浙江大学、福建中医药大学、福建农林大学、中国药科大学、中科院江苏植物研究所等高校、科研院所在生态保护、生物医药、高分子生物材料等领域的合作。
例如，2022年，明溪县与福建省科技厅签订合作协议，推动明溪企业与中科院有关院所开展产学研合作。在明溪县的帮助下，瑞博奥、格林韦尔、锦浪科技等企业已分别与中科院北京化学所、福建物构所开展合作并实现STS科技计划项目立项。
第二，明溪县借助沪明合作契机，大力打造沪明人才飞地。具体来说，明溪县依托福建南方制药与上海博悦生物科技两地企业优质资源，在上海市金领谷科技产业园建立沪明合作人才飞地，探索“人才在上海，项目在明溪，科研在上海、产业在明溪”的引才方式。据悉，借助“人才飞地”优势，南方制药和上海博悦已开展10多个高端原料药品种CMO业务合作，6个已经落地。
2024年第一季度，明溪县依靠“人才飞地”、对口合作等引才思路成功集聚了生物医药人才200余名，打造了省级抗肿瘤原料药、氟新材料工程技术研究中心，并与上海有机所成立了全省首家氟化工院士工作站。
第三，明溪县先后出台多项人才引育配套政策，不断优化人才评价和激励机制。如加大“八闽英才”培育工程等计划对生物医药领域创新创业团队、高层次人才的支持力度；建立明溪籍人才库、学子库，回引厦大优秀毕业生，探索基层企业与总部人才互通交流机制，柔性引进高端专家人才。
截至2022年8月，明溪县成功借助人才库、学子库等政策招引本科以上生物医药人才78人、硕士生3人。
除此之外，明溪县还通过建设高质量产业园、引进产业引导基金和社会资本、优化营商环境等举措支持生物医药产业发展。例如，在当前投融资市场趋冷的环境下，明溪县于2023年推动产融对接3.9亿元，新增企业贷款1.1亿元，同比增长6.61%。再如，明溪县通过“一企一策”“一事一议”等扶持措施，在用地、投资、人才、研发、住房等方面对生物医药产业发展予以支持。
合成生物学的兴起，
危机与希望并存
坚持奋斗30年，明溪县终于将原本的山区县城发展为国内重要的原料药基地。但如今，新的问题又摆在了明溪县的面前。
近几年，合成生物学热度极高，不仅在政策上屡获支持，还在资本市场上频频完成融资，发展速度极快。如2024上半年，国内有超25家合成生物学企业完成融资。
紫杉醇作为最具抗癌活性的天然广谱抗癌药物之一，市场需求量大，生产方式依赖红豆杉，产量较为有限。因此，1980年以来，许多科学家都投入到紫杉醇的合成研究中，希望解决紫杉醇的产量与绿色生产问题。
截至目前，全球已有上百个科研团队研究紫杉醇的合成，且科学家们已开发出了11条不同的紫杉醇全合成路线。其中，国内的李闯创课题组以最短路线（21步）完成了紫杉醇的不对称全合成。
不过，由于合成路线的步骤太多，合成效率太低，这些合成路线暂时还无法进行产业化、商业化。如Baran团队的紫杉醇全合成路线需要24步，合成效率是0.001%。
2024年1月，《科学（Science）》期刊报道了闫建斌/雷晓光合作团队的最新研究成果：其成功发现了紫杉醇生物合成途径中最具挑战的未知酶，阐明了颠覆传统认知的植物含氧四元环结构的形成机制，建立了紫杉醇生产前体巴卡亭Ⅲ的异源生物合成路线。
该研究成果解决了紫杉醇生物合成的世纪难题，突破了合成生物学技术实现紫杉醇绿色可持续生物制造的关键瓶颈，为利用合成生物学技术实现紫杉醇的绿色可持续生产铺平了道路。
据了解，南方制药等企业目前主要通过化学合成法提取紫杉醇，这需要使用红豆杉作为原料。而生物合成法可提高紫杉醇的产量、降低对自然资源（红豆杉）的依赖。
毫无疑问，生物合成紫杉醇落地后，将极大地影响明溪县的紫杉烷类化合物生产基地。
对于这一危机，明溪县此前已发展药用、材用和观赏用的红豆杉，可解决农民的后顾之忧。同时，明溪县于2023年2月顺利签约核苷产研一体化项目，项目计划投资1亿元，建设合成生物学转化平台。
但对于紫杉醇产业，明溪县尚未透露出具体的应对举措。不过，其或许可考虑引进生物合成紫杉醇项目。据了解，闫建斌/雷晓光合作团队是在烟草植物中实现了紫杉醇生产前体 baccatin Ⅲ 的异源生物合成。而明溪县拥有丰富的烟叶生产资源。根据官方信息，明溪县胡坊镇2024年拟种植烟叶1900亩，计划收购烟叶4400担以上。
同时，明溪县拥有丰富的紫杉醇生产经验，在危机来临之际，其也拥有充足的动力发展合成生物紫杉醇项目。
危险也是机遇。至于未来具体如何演变，还需让子弹飞一会儿。
*封面图片来源：123rf
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