吴一龙：靶向治疗精准理念不断精进，全病程管理仍需多方跨界力量
在近日召开的肿瘤学术会议上，广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授接受了《医药经济报》的独家专访，对中国肺癌精准诊疗现状、不同代数靶向药物之间差异、晚期肺癌实现慢病化目标的距离、肺癌规范化治疗必要性等业界关注的热点问题进行了详细的解答。
三代靶向药物进军肺癌前线治疗
肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%。根据组织病理学特点不同，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），占比分别约为80%~85%和15%左右。2004年以前，手术、放化疗等是肺癌的主要治疗方式，但由于肺癌早期具有隐蔽性，大多数NSCLC在发现时已是局部晚期或发生转移，其中约70%的患者已失去手术机会。传统放化疗疗效有限，大量正常细胞也在治疗过程中被杀死，副反应较严重，治疗效果也有待进一步提升，肺癌患者存在巨大的未被满足的临床需求。
随着肿瘤驱动基因EGFR突变的明确和靶向药物的应用，肺癌精准治疗的崭新篇章正式开启，临床实践得到了彻底改变，肿瘤精准医学开始快速发展。吴一龙指出，目前EGFR、ALK、ROS1、c-MET、RET、HER-2、BRAFV600E等基因突变均有相应的肺癌靶向药可用。“在中国NSCLC患者突变基因型分布中，约45.9%都有EGFR突变。过去EGFR突变晚期NSCLC患者仅有放化疗可以选择，早期患者术后除了标准的辅助化疗也没有其它更好的选择。EGFR靶向药的问世不但显著延长了晚期患者的生存时间，也使早期患者有了效果更好的术后辅助治疗方案，且生活质量也大大提高。”
现阶段，针对EGFR的靶向药已经有一代、二代、三代多种药物可供临床选择，但不同代数药物之间的作用机制有所不同。吴一龙表示，第一代靶向药与靶点结合是可逆的，而第二代靶向药与靶点的结合是不可逆的，对肿瘤细胞生长的抑制作用更强。其次，第一代靶向药只作用一个靶点，而第二代靶向药作用的靶点更多，因此对EGFR常见突变肺癌患者疗效更好，同时对EGFR非经典突变的疗效也显著优于第一代，但缺点是副作用比较大。“第三代靶向药与靶点的结合也是不可逆的，作用也很强，不但可用于第一代或者第二代靶向药治疗后因T790M突变而发生耐药的患者的二线治疗，也能直接用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC的一线治疗。”
值得注意的是，为了跻身前线和辅助治疗领域，三代靶向药已经积累了丰富的临床数据。吴一龙认为，临床研究及大量真实世界研究表明，一线使用三代EGFR靶向药能显著延缓耐药发生、显著延长中位无进展生存期和总生存期，给患者带来切实的生存获益，且相较对照组，三代EGFR靶向药还可显著降低中枢神经系统（CNS）进展和死亡风险。“2020年相关研究结果表明，EGFR突变阳性的早期NSCLC患者术后使用第三代EGFR靶向药辅助治疗，能显著降低复发或死亡风险，尤其是CNS转移或死亡风险；无论既往是否接受过辅助化疗均能获得显著的无病生存获益，且安全性及耐受性良好，长期治疗不影响生活质量。”
肺癌慢病化加速实现长生存目标
随着靶向药物不断进入临床实践，肺癌患者的生存时间得到显著延长，极大地缩短了实现晚期肺癌慢病化这一目标的距离。事实上，肿瘤慢病化提法由来已久，世界卫生组织（WHO）早在2006年就正式将肿瘤列入慢性病的范畴，并且认为肿瘤是一种可控的慢性病，经过积极防治，可以使肿瘤发病率下降。相关数据显示，近10年来，肿瘤患者的五年生存率提升了10%，这也意味着肿瘤在一定程度上得到有效控制，肿瘤治疗逐步进入慢病化管理时代。
而具体到肺癌治疗领域，晚期肺癌治疗的临床发展实际上在过去十年中经历了两次“分水岭”。吴一龙介绍道，一次是在2013年左右，由于靶向药物让有驱动基因突变靶点的晚期肺癌患者得到了生存获益，NSCLC死亡率于2013年出现加速下降趋势；另一次则是2015年后，免疫治疗的应用让那些没有驱动基因突变靶点的患者得到生存获益。“免疫治疗不同于传统治疗的作用机制，它最大的特点不是直接杀灭癌细胞，而是让免疫细胞更好地识别和发现肿瘤细胞，然后去消灭它。”
在靶向药物和免疫治疗送出的两记“助攻”下，晚期肺癌患者的生存时间和生活质量得到了大大的改善。加上近年来我国的新药批准上市几乎和国际实现同步，在吴一龙看来，晚期肺癌慢病化及长生存离我们已经不远，不过他提醒：“靶向治疗、免疫治疗都不可避免地存在耐药问题，临床上也一直在进行相关研究。去年开始，临床上又出现一种新的克服耐药的方案——抗体偶联药物（ADC），未来还有3~4种革命性的创新治疗方案也在研究中，相信未来还会有更多新的突破。”
对于未来肺癌精准治疗的发展走势，吴一龙预判，要达到有效治疗肺癌的目的，就必须因人而异，量体裁衣。医生需要根据患者不同的分期和不同的病理，选择适合的治疗手段，甚至多学科综合治疗，这也是“精准诊疗”的具体要求。“随着日新月异的靶点研究进展和临床新药获批上市，以及精准诊断与精准用药相互促进，NSCLC靶向治疗的精准理念一直在不断精进，在临床治疗中甚至超越药物本身。我认为，通过整体诊疗方案，帮助患者延长生命可能是未来的发展趋势。”
基因检测是肿瘤精准诊疗规范化核心
规范化诊疗是保障医疗质量与患者安全的最大前提，肿瘤治疗领域也不例外。吴一龙强调，肿瘤规范化诊疗始于科学的检测，之后才有精准用药。科学的检测不仅是保障患者疗效的基础，也是当前临床专家的主流共识。“不单是肺癌，包括所有的癌症，患者前来就诊时，首先要做的就是确定其是否真的罹患癌症，这是最关键的第一步。通过组织活检判断肿瘤是良性还是恶性，只有这样，才能得出患者确诊某种癌症的结论，单纯的CT等影像学结果不能作为诊断的依据。”
此外，由于肺癌可以分成十几种，不同患者的治疗方案各异，如何区分、选用何种方案取决于基因检测的结果。吴一龙指出，基因检测是当今肿瘤精准诊疗规范化的核心。“在临床给出患者治疗方案之前，我们首先需要了解肺癌患者有无携带药物作用的靶点。但在基因检测方面，不少患者仍然面临着比较大的经济负担，如何帮助患者减轻经济负担，由此鼓励更多患者通过科学、规范的检测，接受精准的临床治疗，需要检测机构、临床医生以及政府部门等多方协力。”
而在患者完成基因检测、明确具体突变的靶点后，面对当前层出不穷的新药和新疗法，临床医师还需要加以甄别，为患者提供最合适的治疗方案。吴一龙建议：“第一，医生应优先考虑已经获批的药物；其次，只获批了二线适应症的药物不应用于一线适应症治疗；第三，药物的选择需要综合考量药效、药物毒性停药时间、患者用药后生活质量和经济负担这四个维度。”
业界普遍认为，未来要想给肺癌患者带来更好的获益，就不仅仅要让肺癌患者活得更久，还要活得更好。吴一龙坦言，这需要充分考虑每一个患者在病情、需求等各方面的差异，做到全程化、个体化管理，这也是精准医疗的要求。“肺癌的全病程管理光有药是不够的，还包括早筛早诊、精准诊断、随访、患者教育、互联网医疗等各个方面支撑，相关方面的技术都要能跟上，可以根据患者的需求提供相应的支持服务和管理，将全病程管理所需要的每个环节都打通，都准备好。而要做好这样复杂的全病程管理，单靠某一家企业或者某一家医院显然是不够的，需要调动产、学、研、医、投等多方跨界力量才能够实现。”
声明
本文由阿斯利康提供支持，内容仅供参考，不用于任何推广目的。如有疑问，请咨询医疗卫生专业人士。
参考文献
[1] 石远凯. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2020(1):1-16.
[2] 孙嘉琳, 所鸿. 肺癌的研究进展[J]. 医药卫生(文摘版):00284-00284.
[3] 岳东升, 张华天. 非小细胞肺癌术后辅助治疗中国胸外科专家共识(2018版)[J]. 中国肺癌杂志, 2018.
[4]LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed March 2020.
[5]申海霁, 陆舜. 晚期非小细胞肺癌治疗进展[J]. 肿瘤学杂志, 2009, 15(8):4.
[6] Liu SY, et al. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10.
[7] hanyanan Reungwetwattana, Kazuhiko Nakagawa, Byoung Chul Cho, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. Clinical Oncology. 2018; 36(33): 3290-3297.
[8] Lu S, et al. Randomized phase Ⅲ trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm). ASCO 2021. Abstr 9013.
[9] Soria J C , Ohe Y , Vansteenkiste J , et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2):113.
[10] Cancer registration in China and its role in cancer prevention and control（July 2020The Lancet Oncology 21(7):e342-e349，DOI:10.1016/S1470-2045(20)30073-5）.
[11] Howlader N, et al. NEJM. Doi:10.1056/NEJMoa1916623 cancer.gov.
[12]健康中国行动——癌症防治实施方案（2019-2022年）.
文字整理：张松
文字编辑：范晓艳
版式编辑：于成林
独家撰稿：原料稀缺的血制品首入集采！广东杀价是“血”雨腥风，还是雷声大雨点小？