长链非编码RNA研究进展周刊（6期）

小贴士

非编码RNA（ncRNA）是一组缺乏蛋白编码的内源RNA，分为小RNA和长链非编码RNA（lncRNA）。之前的研究多关注蛋白编码基因，对ncRNA功能知之甚少，甚至称其为转录“噪音”。然而，近年来的研究发现，ncRNA在多个生物学过程中起着重要的作用。自ncRNA概念提出以来，该领域就成为研究热点，而关于长链非编码RNA（lncRNA）的研究则是ncRNA研究的重点，相关的研究文章也在近年呈现爆发性的增长。下面就一起浏览一下近期都有哪些相关的报道吧：

往期内容回顾：

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Trends in Biochem Sci ：Paraspeckles-长链非编码RNA将会发生相位分离

长链非编码RNA（lncRNA）分子是基因调控中一些最新和最神秘的参与者。因此，需要具有良好定义的RNA和蛋白质组分的良好模型系统。一个这样的系统是在特定lncRNA支架周围建立的paraspeckles-富含蛋白质的亚细胞核颗粒。

最新研究显示了如何通过多种RNA-蛋白质和蛋白质-蛋白质相互作用形成paraspeckles，其中一些涉及广泛的聚合作用，而另一些则以多价相互作用驱动相位分离。paraspeckles通过隔离组分蛋白和RNA影响基因调控，随后在其他区室将其消耗掉。本研究中西澳大学的研究人员讨论了parasipeckle的结构和功能，揭示了这些动态颗粒在多种细胞调控中的新兴角色。

图 Paraspeckles通过封存和增强Paraspeckles蛋白功能的效率来调节基因表达

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Nat Commun：解码卵巢癌中重要的长链非编码RNA

卵巢癌是美国最致命的妇科恶性肿瘤，仅2017年一年就导致14,100人死亡，产生22,500名新发病例。这种癌症的高死亡率主要是由于抵抗治疗以及诊断后发现卵巢癌已经转移所致。

托马斯·杰斐逊大学的一项新研究为卵巢癌的发病机制提供了新的见解。通过评估在大型卵巢癌患者群中发生的分子变化，研究人员鉴定了与疾病相关的几种lncRNA。这些lncRNA在患者中可重现地改变，并且负责促成癌细胞转移性质的细胞功能的转变。

近期，发表于Nature Communications上的这一研究由Ramkrishna Mitra博士带头研究。 Mitra博士利用大规模的生物信息学方法来评估来自四个患者队列的超过700个卵巢癌分子谱。通过这种分析鉴定了几种在卵巢癌中特定过表达的被认为是最具侵略性的lncRNAs。

进一步分析显示，这些lncRNA的过表达反过来改变了调节发育过程的蛋白质的表达，即上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）的过程。EMT对于细胞迁移和侵袭非常重要，强烈表明lncRNA和EMT之间的联系有助于卵巢癌的转移进展。

图 卵巢癌EMT中关键的lncRNA

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Hypertension：一种新长链非编码RNA AK098656可促进高血压的发生和进展

近期有研究报道一些长链非编码RNA（lncRNA）介导平滑肌细胞（VSMCs）表型转换（血管疾病的常见病理生理过程）。但人源性特异性表达的lncRNAs是否可调控VSMCs表型、又是否参与原发性高血压的致病机制都尚不清楚。

通过与健康对照血液中的lncRNAs相比，研究人员发现高血压患者的血清中lncRNA-AK098656显着上调，而且主要表达于VSMCs。AK098656通过增强VSMC增殖和迁移、增加细胞外基质蛋白以及降低收缩蛋白来促进VSMCs呈现合成表型。

此外，研究还证实AK098656可直接与VSMCs特异性收缩蛋白（肌球蛋白重链-11）和细胞外基质的主要成分（纤连蛋白）直接结合，并通过蛋白质降解途径降低这些蛋白质水平。AK098656还与26S蛋白酶体非腺苷三磷酸调节亚基11相结合，促进高血压自然进展，伴随合成型VSMCs增多、阻力动脉变窄。转基因鼠表现为轻度的心肌肥大，无其他并发症，这一点与高血压早期病理生理性改变相似。

综上所述，AK098656，一种新的与VSMC匹配的lncRNA，可通过加速收缩蛋白降解、增加合成型VSMC了来促进高血压进展，并可促进阻力动脉变窄。

图 AK098656直接与MYH11和FN1蛋白质结合以促进其降解

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Biochem Biophys Res Commun ：LncRNA NEAT1促进MPTP诱导的帕金森病中的自噬

长链非编码RNA核旁斑装配转录物 1（lncRNA NEAT1）被发现与脑和神经系统的病理变化密切相关。然而，NEAT1在帕金森病（PD）中的作用及其潜在的机制在很大程度上仍然未知。

在这项研究中，宁波医院的研究人员通过腹膜内注射MPTP建立了PD小鼠模型。在PD小鼠中评估TH +神经元的数目，NEAT1表达和PINK1，LC3-II，LC3-I蛋白的水平。用MPP +作为PD细胞模型处理SH-SY5Y细胞。 RNA pull-down试验用于鉴定体外NEAT1和PINK1之间的相互作用。NEAT1的内源性表达通过携带NEAT1的干扰序列的慢病毒载体体内修饰。

与对照组相比，PD小鼠的TH +神经元数量显著减少。 MPTP可使体外培养的NEAT1，PINK1蛋白和LC3-II / LC3-I表达水平升高。此外，NEAT1通过抑制PINK1蛋白降解来正向调节PINK1的蛋白质水平。而NEAT1通过稳定PINK1蛋白介导MPP+对SH-SY5Y细胞的作用。体内实验结果显示，NEAT1敲低可有效抑制MPTP诱导的体内自噬，缓解多巴胺能神经元损伤。

图 MPTP对体内外NEAT1和PINK1表达的影响

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Int J Biol Sci：靶向长链非编码RNA MALAT1抑制肿瘤生长

骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是最常见的原发于骨头的恶性肿瘤，主要影响青年人的生长，而且由于早期转移率高，导致预后很差。因此，迫切需要对这种疾病进行新的治疗。人们越来越关注OS诱导的促血管生成作用，但迄今为止，OS诱导的促血管生成的机制仍不完全清楚。由于长链非编码RNA（lncRNA）与各种疾病的强相关性及其表观遗传调控的强大能力，引起了越来越多研究者的关注。近来，已发现转移相关肺腺癌转录物1（MALAT1，一种lncRNA）与血管生成相关的OS进展和缺氧反应密切相关。

在这项研究中，上海交通大学的研究人员证实，MALAT1可以诱导促血管生成作用，并且证明其潜在的机制涉及到雷帕霉素（mTOR）/缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）环的MALAT1 /机制靶标。在靶向MALAT1（siMALAT1）的化学修饰的小干扰RNA的帮助下，他们证实siMALAT可以提供一种潜在的策略来阻断异常活跃的OS诱导的促血管生成作用，并最终成功抑制OS肿瘤的进展。

图 siMALAT1处理后肿瘤体积明显缩小

参考文献

1.Fox AH, Nakagawa S, Hirose T, Bond CS.(2017) Paraspeckles: Where Long Noncoding RNA Meets Phase Separation. Trends inBiochem Sci [Epub ahead of print].

2.Mitra R, Chen X, Greenawalt EJ, Maulik U,Jiang W, Zhao Z, Eischen CM. (2017) Decoding critical long non-coding RNA inovarian cancer epithelial-to-mesenchymal transition. NatCommun 8(1):1604.

3.Ling Jin，et al.AK098656， a Novel Vascular Smooth Muscle Cell–DominantLong Noncoding RNA，Promotes Hypertension. Hypertension.December 26，2017. https：//doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09651

4. Yan W, Chen ZY, Chen JQ, Chen HM. (2017)LncRNA NEAT1 promotes autophagy in MPTP-induced Parkinson’s disease throughstabilizing PINK1 protein. Biochem Biophys Res Commun[Epub ahead of print].

5. Zhang ZC, Tang C, Dong Y, Zhang J, YuanT, Tao SC, Li XL. (2017) Targeting the long noncoding RNA MALAT1 blocks thepro-angiogenic effects of osteosarcoma and suppresses tumour growth. Int J BiolSci 13(11):1398-1408. 

本周lncRNA相关报道就讲到这里了，下期见~

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