图说 | IL-17在肿瘤微环境中的作用
The following article is from 珠江肿瘤 Author 王秋平
前言
肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。免疫疗法改变了癌症治疗的格局，在预后不良的恶性肿瘤患者中观察到对免疫检查点阻断反应显著，但仍有许多恶性肿瘤对免疫疗法缺乏反应，主要是由于不良的免疫抑制性肿瘤微环境阻碍了免疫疗法的成功。IL-17是肿瘤微环境中的一种普遍的细胞因子，它在癌症中的作用一直存在争议。但越来越多的证据表明，在早期肿瘤发生过程中，IL-17维持肿瘤生长，而在已发生的肿瘤中，γδ和Th17细胞产生的IL-17可增强抗肿瘤免疫力。IL-17免疫轴破坏，可能是癌症利用慢性炎症反应相关的免疫抑制环境来破坏免疫检查点阻断功效的机制。纽约大学医学部Gerardo A. Vitiello and George Miller对此作出了详细阐述。
文章分三部分，作者首先强调了IL-17在肿瘤微环境中的促肿瘤生长和抗肿瘤的双重特性。接下来，重点研究了构成IL-17免疫轴的主要炎症细胞（γδT细胞和Th17细胞）的生成，功能和极性。最后，讨论了基于γδ和Th17免疫细胞受体的方法和过继细胞转移（ACT）策略，希望通过增强IL-17免疫轴来进行癌症免疫治疗。以下，我们也对此分三部分进行介绍：
一、IL-17在肿瘤微环境中的作用
二、IL-17免疫轴上的细胞因子和细胞极性
三、IL-17免疫轴上的免疫治疗靶标
本次介绍第一部分：IL-17在肿瘤微环境中的作用
IL-17在肿瘤微环境中的作用
IL-17在肿瘤微环境中的作用：促肿瘤(A) and 抗肿瘤(B)
（A）IL-17的促肿瘤作用，直接归因于信号传导增强，组织重塑和血管生成。IL-17与肿瘤细胞上的IL-17R结合，激活下游转录因子（NF-κB，STAT和AP-1），激酶（MAPK和HER1），组织重塑基质金属蛋白酶（MMP）和抗凋亡蛋白（Akt，Erk，mTOR，Bcl-2和Bax），从而刺激肿瘤干细胞增殖和自我更新，促进肿瘤浸润，血管生成。IL-17的多少与结肠腺从瘤到癌过程中异型增生的严重程度直接相关；IL-17结合胰腺癌细胞后直接上调ERK信号传导，从而增加癌细胞入侵和内皮细胞迁移并支持癌细胞在远处器官的存活；在鼠异种移植模型中，用拮抗性的IL-17抗体治疗可阻止胰腺癌转移的发展。总之，以上这些研究结果表明IL-17促进肿瘤生长，肿瘤进展，治疗抗性和肿瘤转移。
IL-17还通过趋化因子和细胞因子释放间接改变免疫细胞的微环境，以支持肿瘤细胞的增殖。具体而言，IL-17通过诱导CXCL1，CXCL5，CXCL6和CXCL8的表达，增强髓样来源的抑制T细胞的免疫抑制功能，通过使IL-6、G-CSF和CXCL8表达反应性增加，募集促肿瘤巨噬细胞和中性粒细胞，并导致肿瘤大小增加。另外，IL-17抑制激活Th1的趋化因子CXCL10，CXCL11和CCR5的表达，从而限制了肿瘤环境中的总体细胞毒性。
总之，IL-17的直接和间接致癌特性相互辅助，共同刺激早期肿瘤生长并抑制免疫系统。
（B）相反，IL-17的抗肿瘤作用与癌细胞凋亡，抗肿瘤免疫细胞活化以及IFN-γγδT细胞、Th1 / Th17混合细胞的诱导直接相关。
在多种癌症中，IL-17表达与患者较好的预后和改善的生存相关，表明IL-17的抗肿瘤作用。在已发生的肿瘤中，IL-17既直接激活免疫细胞又间接形成细胞毒性细胞因子环境。非恶性乳腺上皮细胞分泌的IL-17与乳腺癌细胞上的IL-17R结合，并通过激活受体介导的半胱天冬酶介导肿瘤细胞凋亡。外源性或内源性IL-17过表达相关的抗肿瘤作用取决于CD4 +和CD8 + T细胞，IL-17可以通过增强CD107a，TNF，IFN-γ，穿孔素，NKp46，NKG2D和NKp44等自然杀伤（NK）细胞活性配体的表达，或通过表达IL-1, IL-6，IL-12和TNF促进抗肿瘤巨噬细胞的极化来激活单个免疫细胞从而起到直接的抗肿瘤作用。
然而，IL-17最有效的抗肿瘤特性来自于间接的免疫介导。IL-17通过诱导肿瘤细胞产生CCL2，CCL20，CXCL9和CXCL10，募集并激活T细胞，树突状细胞（DC）和NK细胞；IL-17也可刺激肿瘤细胞产生CXCL2和CXCL3，在体内吸引MPO+IFN-γ+抗肿瘤中性粒细胞并抑制肿瘤生长；IL-17还可诱使肿瘤微环境中各种细胞（包括巨噬细胞和肿瘤细胞）产生IL-6，促进淋巴细胞的存活，增殖，募集以及细胞毒性。最重要的是，IL-17促进IFN-γ产生，使γδT细胞、Th17细胞的极性改变，形成产IFN-γ的γδT细胞和Th1样Th17细胞。
以上这些观察结果不仅突显了肿瘤微环境对IL-17功能的重要指引作用，而且还提示了产IL-17免疫细胞在癌症免疫疗法中的调节能力。产IL-17的免疫细胞是怎样产生IFN-γ的呢？对细胞因子环境的详细了解至关重要。下一次，我们将一起学习IL-17免疫轴上的细胞因子和细胞极性。