什么是肿瘤的克隆进化（第一讲）？|肿瘤全外专题

在了解肿瘤克隆进化之前，我们先介绍几个概念。

01克隆的概念

一般克隆是指生物体通过体细胞进行的无性繁殖，以及由无性繁殖形成的基因型完全相同的后代个体组成的种群，比如大家熟知的克隆羊“Dolly”。而肿瘤的克隆则不在个体的层次，在细胞层次。现在一般认为，假设认为肿瘤是起源于一个单个细胞，那么这个肿瘤被认为是一个克隆，如果产生了其他类型的突变，则又会形成一个新的克隆/亚克隆。在进行肿瘤克隆鉴定的时候，我们会计算一个核心的指标，CCF（cancer cell fraction肿瘤细胞分数）。CCF（Cancer Cell Fraction）指的是肿瘤细胞中包含某个SNV的细胞所占比例。基于以上克隆的假设，起始突变存在于每一个肿瘤细胞中，被称为CCF（cancer cell fraction肿瘤细胞分数）为1。CCF<1的细胞组成的肿瘤称为亚克隆。这里又涉及到一个概念，即CCF的定义。如下图所示，假设有三个细胞，其中两个为癌细胞（发生了WGD），一个为正常细胞。左图中两个红色癌细胞的同一个位点产生了相同的突变，则CCF=1，只有一个克隆；右边只有一个细胞的某个位点产生了突变，则其CCF=0.5，有两个克隆/亚克隆。

02肿瘤驱动基因

首先我们来看“肿瘤驱动者”，它生物学定义为发生细胞自主或者非自主的改变可以发生在肿瘤进化中的任何时期，包括起始、进展、转移和对治疗产生耐药性期间，通过改变来实现增值、存活、入侵或者产生免疫逃避等功能。这种改变可能是直接的突变事件的结果，包括遗传和表观遗传学事件，或者是在一个或者多个驱动者调节器和同源绑定的配体的异常信号和突变。而肿瘤驱动基因即是能够引起癌症起始、进展、转移和对治疗产生耐药性等与癌症发生发展相关的重要基因。目前在各类癌症中都已经发现一些相关的驱动基因,比如EGFR、ALK融合基因、KRAS、HER2等,其中在肺癌的研究中相对更广泛,而且根据驱动基因还可以把肺癌进行重新分类。目前绝大部分肺癌患者在进行治疗前都会先进行基因检测,目的是为了根据变异的基因进行分子分型,不同驱动基因类型的患者,将采取不同的方式进行治疗。比如EGFR突变型非小细胞肺癌患者,可优先采用靶向治疗。具体肿瘤驱动基因的鉴定我们会单独开篇开讲。

03肿瘤的异质性

肿瘤异质性是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一。下图展示的就是肿瘤克隆的异质性。异质性主要是由两个主要因素导致的：1）遗传（或者表观遗传）改变介导发生的，比如：基因组不稳定；2）肿瘤克隆的进化选择。

下面正式步入肿瘤克隆进化的内容。下图反映的是肿瘤从发生到产生异质性的过程。从一个功能正常的体细胞开始，由于各种内外环境的影响，细胞内会产生各种类型的突变（比如SNA，CNA，蓝色小点），某些突变会被机体自带的修复机制修复，而某些突变则会一直积累。直到生命中的某个时刻产生了所谓的driver突变事件（最左边红色小点），然后形成一个肿瘤祖细胞，此时可以称之为形成一个肿瘤克隆。肿瘤细胞会不断的增殖，过程中也会积累非driver突变和其他突变。每当产生一个/若干个新的driver突变，肿瘤克隆就会逐渐演变成一个新的克隆/亚克隆，下图中不同颜色的肿瘤细胞就代表不同的克隆/亚克隆。肿瘤的异质性就逐渐显现出来，并且也是伴随着动态变化。随着肿瘤细胞增殖和发展，不同克隆在肿瘤总细胞中占比会动态变化，更加适应肿瘤微环境的克隆会形成优势的克隆细胞群体。比如经过治疗（放化疗，靶向药），短期内对治疗敏感的癌细胞克隆会很快死亡，而耐药（放化疗等）的克隆群体会生存下来，然后逐渐的增殖，成为新的优势癌细胞克隆。另外癌细胞还能通过血液，淋巴，神经等途径扩撒和转移，并形成转移灶，转移灶由于和原发灶具有不同的微环境，形成转移灶的癌细胞适应了新的环境，和原发灶的癌细胞又产生了明显的差异。这个过程中也伴随着肿瘤克隆的进化。

以上就是肿瘤克隆进化的一些基本概念和模型，实际上肿瘤在发生和发展过程中的复杂性远超想象，不同的癌种也有不同的克隆进化模式。第二讲我们就讲讲肿瘤克隆进化的模型。欢迎大家持续关注。

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