图说 | 免疫检查点阻断剂驱动肿瘤细胞铁死亡的机制
The following article is from 珠江肿瘤 Author 李雪纯
前言
2012年，Cell杂志提出了一种新的程序性细胞死亡类型——铁死亡。它是铁依赖性的脂质过氧化使细胞膜降解而导致的一种细胞死亡方式。铁死亡涉及多种疾病，包括神经变性、缺血性器官损伤和癌症。因此，如何利用铁死亡抗肿瘤成为一种潜在的治疗策略。最近的研究结果表明，免疫系统可能通过铁死亡发挥作用，防止肿瘤的发生。Brent R.Stockwell等人对此机制进行了详细阐述。
免疫检查点阻断剂驱动肿瘤细胞铁死亡
近年来发展起来的热门的一类抗癌疗法是免疫检查点阻断疗法，它可以激活T细胞的肿瘤选择性杀伤作用。抗铁死亡的肿瘤细胞对PD-L1阻断剂耐受，抑制铁死亡可以抑制PD-L1阻断剂的抗肿瘤作用，提示了肿瘤细胞的铁死亡可能是免疫治疗有效的必要条件。
CD8+ T细胞是典型的杀伤肿瘤T细胞的亚型，它可以驱动肿瘤细胞的铁死亡。CD8+ T细胞释放包括肿瘤坏死因子和干扰素γ(IFNγ)在内的细胞因子来驱动对肿瘤细胞的杀伤。
IFNγ介导CD8+ T细胞促进铁死亡的作用，IFNγ下调铁死亡的重要调节位点system xc-的表达。
研究发现，当细胞膜上的胱氨酸-谷氨酸反向转运体(cysteine-glutamate antiporter)(又称System xc-)的表达受到抑制时，胱氨酸的摄取减少，使谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)表达下降，造成细胞内活性氧自由基(reactive oxygen specie，ROS)大量积累，细胞发生铁死亡。
通过这种机制，免疫系统可以促进癌细胞铁死亡抑制肿瘤的发生，为癌症治疗提供了新的治疗思路和更多的可能性。