图说 | 炎症小体

❖背景

炎症小体(inflammasome)是一种多蛋白复合物，在胞浆中由胞浆分子模式识别受体 (patternrecognition receptor, PRR)参与组装形成。炎症小体调节IL-1β和IL-18的成熟和分泌以及细胞焦亡，在固有免疫及炎性疾病的发生发展中发挥重要作用。

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❖炎症小体的组成和功能

➢结构组成

炎症小体复合物主要由受体蛋白（NLR或ALR家族的成员），衔接蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，凋亡相关斑点样蛋白 )，和效应蛋白procaspase-1组成。

1. 受体蛋白（NLR或ALR家族的成员）

   ・NLR（NOD-like receptors，NOD样受体蛋白 ）

   核苷酸结合寡聚化结构域 (nucleotide-binding oligomerization domain, NOD)，定位于胞浆

   ・ALR（AIM2-like receptor，AIM2样受体蛋白）

   黑素瘤缺乏因子 2 (absent in melanoma 2, AIM2)，定位于细胞浆

2. 衔接蛋白ASC

   ・两个结构域

   N端：热蛋白结构域PYD   C端：caspase激活和募集结构域CARD

   ・作用

   通过同型蛋白相互作用结构域PYD-PYD和CARD-CARD连接受体蛋白（NLR或ALR）和效应蛋白procaspase-1。

3. 效应蛋白procaspase-1

   procaspase-1与炎症小体结合转化为具有酶活性形式的半胱氨酸蛋白酶caspase-1（IL-1β转化酶，ICE）。

➢功能

促炎细胞因子IL-1β和IL-18由许多类型的细胞分泌，与其他大多数促炎细胞因子（例如TNFα）相反，IL-1β和IL-18在转录水平和翻译后水平上均受到调节。

1. 分子模式识别受体 (patternrecognition receptor, PRR)（第一信号，Signal 1）诱导转录，合成为无生物活性的pro-IL-1β和pro-IL-18。
2. procaspase-1转化为具有酶活性形式的caspase-1，由炎症小体介导（第二信号，Signal 2）。
3. caspase-1加工pro-IL-1β和pro-IL-18，释放成熟的IL-1β和IL-18。
4. 活性caspase-1调节细胞焦亡，并导致异常蛋白质分泌。

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❖包含NLR的炎症小体

➢NLRP3炎症小体

细菌，病毒，寄生虫和真菌感染以及内源性危险信号（如ATP和尿酸晶体）触发NLRP3炎症小体的激活，但尚不清楚它们如何控制炎症小体的多蛋白结构组装。

NLRP3炎症小体复合物组装相关NLRP3炎症小体激活机制：

・K⁺外流

细胞外ATP通过ATP门控的P2X7受体(P2X7R)打开K⁺通道，加速K⁺外流，P2X7相关的跨膜半通道Pannexin-1介导微生物分子进入细胞质，触发NLRP3炎症小体激活。

・溶酶体损伤

溶酶体被破坏释放组织蛋白酶B，激活NLRP3炎症小体。

・ROS产生

・鸟苷酸结合蛋白GBP5参与

GBP5和NLRP3的PYD相互作用有助于炎症小体的寡聚化。

・感染过程中胞浆细菌RNA存在

・氧化的线粒体DNA释放

・钙敏感受体CASR介导

鼠类CASR通过磷脂酶C（PLC）催化三磷酸肌醇InsP3生成，导致ER中Ca²⁺释放，从而导致NLRP3炎症小体的组装。

考虑这些机制的多样性，NLRP3炎症小体可能是同一个细胞事件与这些机制相关的间接传感器。

另外，革兰氏阴性菌感染后，TLR4-TRIF-I型IFN依赖的caspase-11活化途径信号（第三信号，Signal 3）参与调节NLRP3炎性体介导的caspase-1活化。

➢NLRP4炎症小体

・伤寒沙门氏菌和铜绿假单胞菌的鞭毛蛋白通过III型分泌系统感染细胞，与特定的神经元凋亡抑制蛋白NAIP相互作用，激活NLRC4（IPAF）炎症小体。

・NLRC4包含一个N端CARD，并且缺少PYD，因此，它不需要ASC来组装炎症小体。

・蛋白激酶C-δ（PKC-δ）对NLRC4的磷酸化对于NLRC4激活必不可少。

➢其他包含NLR的炎症小体

・NLRP1b和NLRP12炎症小体可以分别作为炭疽杆菌致死毒素和鼠疫耶尔森氏菌感染的感受器。

・NLRP6炎症小体可以调节肠道稳态。

・NLRP7炎症小体在人的单核细胞和巨噬细胞中识别二酰基脂肽（diacylated lipopeptides）。

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❖AIM2和IFI16炎症小体

➢AIM2炎症小体

・AIM2是PYHIN或ALR家族成员，具有两个特征性结构域：HIN结构域及PYD结构域。

・AIM2通过其C端的HIN200结构域识别和结合双链DNA，被认为是DNA的胞质受体。

・AIM2炎症小体在细胞内土拉弗朗西斯菌（F. tularensis）或巨细胞病毒感染后的保护性免疫起重要作用。

➢IFI16炎症小体

・相关ALR蛋白IFI16（干扰素诱导蛋白16）与炎症小体激活有关。

・IFI16炎症小体与卡波西肉瘤相关疱疹病毒KSHV和单纯疱疹病毒感染的检出有关，认为IFI16可识别细胞核中的疱疹病毒DNA。

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