图说 | 固有淋巴细胞

固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells, ILCs）是一类不同于T细胞和B细胞的淋巴细胞亚群，与人类健康和疾病相关，起着至关重要的作用。这篇SnapShot发表于2013年，概述了人类和小鼠中各种ILC的种群发育情况（图1和2）以及这些细胞在不同组织中的调控和功能（图3-7）。

固有淋巴细胞的发育和异质性

作者认为，不同类型的ILC均来源于CD127（IL-7Rα）+共同淋巴祖细胞，这些祖细胞可能依赖于转录阻遏子Id2，但与T细胞和B细胞不同，不依赖于抗原特异性受体的体细胞重组（图1）。根据共有的表型和功能特性，成熟的ILC可分为三类：ILC1，ILC2，ILC3。

ILC1s结构性表达T-bet，并在激活后能够产生IFN-γ，其包括经典自然杀伤（NK）细胞以及定义不清的CD127-和CD127 +非NK细胞。经典NK细胞的分化和成熟依赖于IL-15和转录因子Nfil3，Eomesodermin（Eomes）和T-bet。CD127-ILC1s驻留在肠上皮中，并依赖于T-bet和Nfil3发育，但不依赖于IL-15。CD127 + ILC1s的发育途径尚未完全阐明，但它们可能依赖于IL-7和T-bet。

ILC2依赖于Notch，TCF1，RORα，GATA-3和IL-7进行发育。ILC2结构性表达GATA-3，并接受IL-25，IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）刺激产生IL-5，IL-13和双调蛋白（Areg）。小鼠ILC3从两种不同的祖细胞发育而来。α4β7+祖细胞依赖于Notch和IL-7，下调Notch后分化为CCR6 + T-bet- ILC3s，其包括淋巴组织诱导（LTi）细胞并且它们的CD4表达是异质性的。a4β7−祖细胞依赖于Notch，IL-7和芳烃受体（AhR）分化为CCR6- T-bet + ILC3s，后者是天然的细胞毒性受体（NCR-），并可以进一步分化为NCR + ILC3s。所有ILC3结构性表达转录因子RORgt并依赖其进行发育，接受IL-1β，IL-23和AhR刺激，产生IL-17，IL-22和IFN-γ。

人和小鼠固有淋巴样细胞的比较

关键的一点，ILC1，ILC2和ILC3在整个哺乳动物物种中表现出保守的表型特性（图2）。对人和小鼠ILC的比较分析表明，常见的细胞因子受体表达均一致，例如：在所有ILC亚类表达的CD127（IL-7Rα），在ILC1s表达IL-12RB2，在ILC2s表达的IL-25R（IL-17RB）和IL-33R（ST2），在ILC3上的IL-23R。但是，在人与小鼠之间的ILC组比较中存在几个显着差异。例如，一部分小鼠ILC3表达CD4而人ILC都不表达CD4，另外，只有部分小鼠ILC3表达CCR6而所有人ILC3都表达CCR6。ILC3所表达的NCR在人与小鼠之间也有所不同，因为NKp46在两种物种均表达，而NKp44仅在人中表达。此外，尽管CRTH2在人ILC2s上选择性表达，但该受体似乎未能较好定义小鼠ILC2s。

固有淋巴细胞的组织特异性功能

ILC的调节和功能发生在特定的组织环境中（图3-7）。

在皮肤中（图3），过敏原或炎性刺激可引发ILC2或ILC3应答反应。皮肤中的ILC2反应可以通过上皮细胞来源的TSLP和IL-2（不确定的细胞来源）进行调节，并可能通过IL-13与肥大细胞的潜在相互作用或者通过IL-13或双调蛋白（Areg）直接调节角质形成细胞而促进过敏性炎。相反，皮肤中的ILC3通过产生IL-22（可能是由IL-1β和IL-23的表达引起）促进表皮的增厚。

肺部的ILC2（图4）对蛋白酶过敏源，流感病毒或寄生虫巴西夜蛾（Nippostrongylus brasiliensis）感染作出应答反应，并且在哮喘患者的支气管灌洗液中观察到了活化的ILC2。另外，上皮细胞来源的IL-25，IL-33和TSLP以及髓细胞来源的IL-33引起ILC2反应。有趣的是，在哮喘患者中，肥大细胞的前列腺素D2（PGD2）增加，而未知细胞来源的Lipoxin A4（LXA4）限制ILC2s产生细胞因子。而ILC2s对气道免疫和炎症的调节，是通过IL-5和IL-13介导的嗜酸性粒细胞和活化的巨噬细胞（AAMac）的募集和激活，以及IL-13介导的气道高反应性（AHR）或双调蛋白介导的修复来实现的。

在肠中（图5）观察到ILC1，ILC2和ILC3反应。在动态平衡过程中，ILC3通过产生IL-22促进组织修复，把共生细菌限定在特定位置并抵抗病原菌。ILC3可通过髓样细胞来源的IL-1β和IL-23对共生细菌和致病菌或其他炎性刺激产生应答，并可通过IL-25调节髓样细胞应答而受抑制。此外，ILC3可通过产生IL-17促进炎症依赖性结肠炎，并通过IL-22促进结肠炎相关的癌症进展。与肺部相似，肠道中的ILC2是由寄生虫感染引起的，它由上皮细胞衍生的IL-25和IL-33的引起反应，并且可以通过IL-13介导的杯状细胞反应和粘液产生来增强免疫力。在克罗恩氏病中，上皮细胞CD127- ILC1s和固有层CD127 + ILC1s受IL-12刺激并产生IFN-γ，并且可能引起炎症反应。进一步的研究表明，肠道受感染性或炎性刺激，RORgt表达下调后，一部分CD127 + ILC1反应可能与ILC3有所区别（数据未显示）。

ILC还可以协调其他组织的免疫反应（图6和7）。

一部分称为LTi细胞的ILC3，通过表达淋巴毒素β（LTβ），作用于常驻基质细胞并募集其他淋巴样细胞，包括B细胞和髓样细胞，从而促进淋巴结和Peyer斑（Peyer’s patches）的产前器官（prenatal organogenesis）发生。此外，LTi样ILC3通过LTβ或IL-22表达，对于产后（ postnatal）淋巴组织的发育，维持和修复发挥着重要的作用。这些途径对于感染和炎症激发后淋巴器官的功能维持至关重要，如脾脏，胸腺和分离的淋巴滤泡等（数据未显示）。LTi样ILC3还可通过MHCII直接调节共生细菌反应性CD4 + T细胞，或通过CD30L和OX40L维持记忆CD4 + T细胞，从而调节CD4 + T细胞应答。

ILC2s也存在于脂肪组织中，并在维持组织中的嗜酸性粒细胞和AAMacs方面起着至关重要的作用，进而参与代谢稳态的调节（图7）。

相关阅读