图说 | 视黄酸信号

❖背景

        视黄酸（Retinoic acid，RA）是一种来源于维生素A（视黄醇）的脂溶性信号分子，在整个胚胎发育过程中调节多种生物过程，包括细胞增殖，分化和凋亡。

        RA控制器官发育过程中涉及形态发生的基因表达。阻断RA信号调节过程会导致多种发育障碍的发生。利用RA合成酶和RA受体（RAR）的突变体模型可以进行基因功能缺失研究进而阐明RA信号传导机制。

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❖1. 视黄酸合成和信号传递

➢视黄酸的合成：

RA是通过一系列的氧化步骤合成的：首先将视黄醇氧化为视黄醛，然后再将其氧化为RA。

• 视黄醇结合蛋白（Retinol-binding protein，RBP4）与肝脏水解视黄酯产生的视黄醇结合，然后进入血流，将视黄醇运送至表达视黄醇受体STRA6的细胞。视黄醇一旦进入细胞，就会被胞质视黄醇结合蛋白（cytosolic retinol-binding proteins，CRBP）结合，缓冲可被利用的游离视黄醇数量（平衡体内维生素A的水平，过高或过低均可致畸）。游离视黄醇可通过视黄醇脱氢酶（retinol dehydrogenase，Rdh10）转化为视黄醛。

• 视黄醛的另一来源是食物营养。例如，胡萝卜中常见的β-胡萝卜素可以通过β-胡萝卜素单加氧酶（β-carotene monooxygenase ，BCMO1）转化为视黄醛。

• 视黄醛脱氢酶（Raldh1，Raldh2和Raldh3，也被称为Aldh1a1，Aldh1a2和Aldh1a3）催化将视黄醛氧化为RA。这些酶表现出非重合的组织特异性表达模式，并在胚胎发生过程中负责大多数RA的合成。

➢视黄酸降解

RA从其合成细胞扩散出来，以旁分泌方式在周围的细胞中发生作用。

细胞色素P450酶（例如Cyp26a1，Cyp26b1和Cyp26c1）含量高的细胞为无RA效应细胞，对RA信号无反应，RA在此细胞中迅速被降解。

➢视黄酸信号：

细胞色素P450含量低或没有的细胞为RA效应细胞，细胞-RA结合蛋白（cellular-RA-binding protein ，CRABP）促进这些细胞吸收RA。

在这些细胞的细胞核中，RA受体（RAR）结合RA来调节RA靶基因的转录。与产生或降解RA的酶的特异性限制不同，RAR可以被广泛表达。RA受体(RAR)和RAX受体(RXR)是参与视黄酸介导转录的两个核受体蛋白家族。

RA的生理功能由RAR的多个同位型介导，这些同位型与RXR结合形成异二聚体复合物。该复合物结合RA反应元件（RA response elements，RARE）序列来调节RA靶基因的转录。

各种共激活蛋白和共抑制蛋白与RAR结合，影响RAR-RXR-RA复合体在RA靶基因上的活性。

1. 在没有RA的情况下，RAR/RXR异二聚体会募集具有组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase ，HDAC）活性的辅抑制复合物。

2. 当RA结合RAR/RXR异二聚体时，募集具有组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase ，HAT）活性的共激活蛋白辅激活物。

表观遗传修饰（例如DNA甲基化和染色质重塑）也与胚胎发育过程中RA靶基因的诱导和抑制相关。

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❖2. RA信号的基因靶点在发育中的作用

复杂的信号传导途径和转录调控网络控制着发育过程。RA以组织特异性方式调节多种主转录因子，从而使组织器官的形态正常发育。

1. RA有助于视杯和前眼部的形成，调节眼部形态发生。视网膜分泌的RA直接在间充质中诱导Pitx2，从而促进间充质和视网膜神经元的增殖和分化。

2. 在前脑基底神经节中，Drd2响应RA信号以激活多巴胺效应，RA诱导Gad67刺激GABA神经元分化，促进前脑发育。

3. RA促进Hnf1b和Hox基因家族的几个成员的表达，调节后脑形态发育。
   

4. 在脊髓神经外胚层中，RA诱导Pax2和Olig2的表达，指定运动神经元系谱。

5. RA信号通过抑制Fgf8，在心脏的早期发育中起着重要的作用，RA信号的缺失会导致严重的心脏疾病，如环状缺损，心室心肌发育不全和主动脉弓缺损。同时，Fgf8下调确保了胚胎发育在体轴延伸的早期阶段正确的发育和前肢发生起始。

6. 保持椎骨完整性需要RA诱导Cdx1和Hox基因表达，RA信号还可以保持躯体的双侧对称。

7. 在前肠内胚层中，RA在肺发生过程中诱导Hoxa5和抑制TGF-β1信号；在胰腺内分泌腺形成过程中诱导Pdx1；在肝脏发育过程中诱导Epo，促进肝脏红细胞生成与心脏的生长。

8. RA信号通过诱导输尿管芽形成和分支形态发生所需的Ret表达，在肾脏发育中起重要作用。

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❖3. RA信号作为毒性靶点

• 阻断RA信号调节过程会导致多种发育障碍的发生，包括肢体和骨骼缺陷，中枢神经系统异常形态，眼和颅面缺陷，心脏畸形，前肠内胚层缺陷和肾发育不全。
  

•  接触有毒化合物阻断RA信号调节通路可能致畸，包括生长迟缓，免疫功能受损和发育障碍。

・RA信号通路受到用作除草剂的毒素调节，如2,3,7,8-四氯二苯并-对二恶英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin ，TCDD）和硝基苯酚。TCDD通过影响芳基烃受体来改变RA水平，在器官发生过程中接触将会引起腭裂。

・Nitrofen通过抑制RA合成酶Raldh2干扰RA信号传递，从而导致新生儿先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia）。

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