图说|T细胞老化的机制-1

背景

T细胞老化在使老年人易受感染和癌症以及损害对疫苗的反应方面起着关键作用，人类外周血T细胞的易获得性以及用于检测T细胞生物学的一系列工具为研究主要的衰老途径及其对T细胞功能的影响提供了机会。在这里，我们回顾了随着年龄的增长，身体如何试图维持一个功能性T细胞间隔的新概念，重点是老化过程的三个基本领域，即自我更新、控制细胞静止和细胞衰老。了解这些成功T细胞老化的关键因素，将有助于设计干预措施，预防或逆转与老化相关的T细胞衰竭。

引文

Mechanisms underlying T cell ageing

2019年06月11日发表在Nature reviews | Immunology的一篇review

figure 1 通过自我更新成功补充T细胞

在成年生活中，大多数T细胞的补充是通过外周T细胞的自我更新而不是通过胸腺的活动重新产生的。在健康的老龄化过程中，稳态增殖能够有效地维持原始T细胞的大间隔，并且具有足够的随机性，能够保持高度多样性的T细胞受体（TCR）序列。驱动稳态增殖的信号应低于干扰细胞静止和启动分化的阈值。

1. 胸腺T细胞生成在年轻时期占总T细胞生成的15%，老年时期不到1%，原始的T细胞数量不能随着胸腺活性的下降而保持，这种下降可以通过最小的稳态增殖调节来补偿。
2. 稳态增殖在年轻时占85%，老年时期增加至99%，在健康的老龄化过程中，稳态增殖能够有效地维持原始T细胞的大间隔，并且具有足够的随机性，能够保持高度多样性的T细胞受体（TCR）序列。
3. 另外，维持细胞静止可以避免衰老、避免不可逆的细胞定型及克隆转化，依次来保留细胞干性，包括自我更新能力和可塑性的鉴别。

 figure 2 破坏T细胞稳态的机制

幼稚T细胞室经过稳态增殖可以向4种方向分化：
1. 稳态增殖可通过淋巴结T细胞区纤维母细胞网状细胞（FRC）网络形成的缺陷龛、丢失IL-7受体或丢失端粒导致细胞衰老而受损，从而导致室变小。
2. 稳态增殖通过减少自我更新、血统定型和虚拟记忆T细胞进入记忆细胞分化。
3. 稳态增殖增加典型幼稚中枢记忆T细胞浸润，主要是CD8+T细胞。
4. 最后，稳态增殖通过减少细胞多样性及克隆扩展而实现克隆转化。

维持一个大的，多样的和功能正常的T细胞室可能会受到多种机制的损害。由于未知的原因，CD8+幼稚的T细胞更容易发生内稳态失衡。如果不保持静止，幼稚的T细胞会向记忆性T细胞分化。人类的分化是否能像老鼠的虚拟记忆细胞那样进行还不清楚，但是早期分化状态的标志物经常被观察到，甚至在健康的老年人身上也是如此。同样，老化的CD8+T细胞更易分化。此外，幼稚的T细胞室可以被伪装成幼稚T细胞的记忆性T细胞渗透，并争夺壁龛。在CD8+中央记忆T细胞中有规律地发生表型转换，但在CD4+T细胞中不常见。最后，由于生长行为的改变，选定的T细胞可能发生克隆性扩增。这种转化在造血干细胞中很常见，但对T细胞的研究还不广泛。

figure 3 T细胞衰老过程中分化途径的激活

1. 可逆的细胞周期阻滞、低转录活性和低代谢活性会引起幼稚T细胞静止。
2. 如果T细胞无法保持静止，会引起分化，分化包括2个方向：
  a.组织壁龛效应、细胞因子及T细胞固有缺陷会引起T细胞部分分化，其功能主要有染色质分化标记、准备发展成效应T细胞、丧失自我更新能力。
  b. 由抗原识别驱动的分化会引起记忆T细胞分化，其功能主要有血统定型、平衡效应功能及降低增殖潜能。
3. 细胞衰老会触发DNA损伤反应、增殖性应激。也会引起不可逆细胞周期阻滞、高转录活性、高溶酶体活性及SASP(衰老相关分泌表型)。

T细胞老化的许多发现与分化有关，累积的抗原导致分化细胞的积累。即使在没有抗原刺激的情况下，T细胞也可以离开其通常的静止状态，以部分分化细胞的形式积累。这些细胞，以及功能分化的记忆T细胞，恢复平静。这些变化在CD8+T细胞中比在CD4+T细胞中更为显著。对幼稚T细胞的基因表达研究表明，T细胞老化至少在一定程度上涉及T细胞活化和分化中观察到的相同途径,细胞衰老与静止有本质的区别。

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