循环肿瘤细胞（CTC）在临床诊断应用的综述 | CTC专题

在肿瘤诊断领域，常规的诊断主要有影像学、血清学和病理学等手段，获得的肿瘤提示信息分别有解剖学信息、代谢信息、肿瘤标志物信息以及生物学信息。

常规的肿瘤诊断手段因其不同的肿瘤提示信息分别具有一定的局限性。例如根据解刨学与代谢信息作为肿瘤提示信息的影像学诊断手段，因信息获取存在滞后性以及因辐射等原因不能作为实时监测手段。患者在肺癌术后2个月检查结果显示肝组织正常，而第6个月时检查提示患者发生了肝转移。而利用肿瘤标志物作为提示信息的血清学手段只能间接反应肿瘤治疗状态，不能直接提供肿瘤进展信息，且与生理病理相关性差。生物学信息作为肿瘤提示信息的病理学手段能够直接反应肿瘤细胞学和分子生物学特性，但因取材困难，也不能作为实时监测的手段。可见，常见的诊疗手段并不能实时全面的获取肿瘤信息，我们需要找到一种更能准确代表肿瘤的标志，以便能够实时监测，全面提供肿瘤信息。

肿瘤患者不同的治疗方法存在的问题与挑战

自从1869年, 澳大利亚学者Thomas Ashworth首次在一例转移性癌症患者血液中观察到CTC，并首次提出了循环肿瘤（circulating tumor cell, CTC）的概念，到2007年美国FDA批准CTC用于转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后预测；到如今AJCC指南以及最新的NCCN指南都已纳入CTC关于分期和预后的指导内容，CTC在肿瘤诊断方面的应用不断深入。

循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)是指存在于外周循环的各类肿瘤细胞的统称。其来源主要有肿瘤原发灶、转移灶或不明部位，CTCs在外周循环过程中大部分发生凋亡，或直接被吞噬，最终只有少数高度活力与转移潜能的存活下来，最终发展成为转移灶。因此可以说肿瘤转移是由CTC导致的，但肿瘤在体内进行远处转移的先决条件则是肿瘤细胞进入外周血循环。

肿瘤转移过程（图片来源于EMBO Mol Med (2015) 7: 1–11）

肿瘤从发生到广泛转移，主要经历从癌前病变成为原发肿瘤到局部寡转移最终广泛转移四个阶段。而随着肿瘤发生的不同阶段，采样不同的治疗手段的同时也伴随着相应的问题和挑战。因此，如果能够对肿瘤的发展进行实时监测便变的非常重要，一方面可以随时对肿瘤的转移动态进行监测可以达到早发现和早干预，另一方面可以对疗效进行及时评价以及耐药机制进行检测进而及时调整并选择有效的治疗方案。

（图片来源：Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(8):472-84. ）

如何能实时监测，全面的提供肿瘤信息，首先需要解决检测样本获得的问题，检测样本的获得主要有两个方面，分别为：组织活检与液体活检，两者的区别在于组织活检是根据不同的情况采样钳取、切取、切除或穿刺吸取等方法从患者的肿瘤部位取出少量组织进行相应检测，而液体活检可以通过血液或者尿液等对癌症等其他疾病做出诊断，样本可实时获取且快捷。与传统的组织活检相比，液体活检具有动态、实时、样本容易获取、痛苦轻、风险小等特点。因此，随着检测手段的发展，液体活检的无创检测方法逐渐成为癌症诊断与治疗的有利手段。

液体活检的检测对象主要为:外周血中凋亡的肿瘤细胞所释放的片段化的DNA（即ctDNA）;外周血中活细胞分泌的来源于晚期核内体的膜性囊泡（即外泌体）；外周血中所有的肿瘤细胞则统称为CTCs。

CTC检测在临床上的应用主要为：对患者进行分层从而调整临床的干预方案；通过CTC检测ER表达缺失、ARmt或ARv7表达来进行药物靶点以及耐药机制检测；疗效的实时监测；对乳腺癌、肺癌等实体瘤的CTC计数检测来评估预后、复发、和转移的风险等方面。

循环肿瘤细胞（CTC）分类根据不同形态为单细胞CTC和细胞团CTC，根据不同型别有上皮细胞表型、间质细胞表型、混合表型等。型别分类中CTC细胞团只占所有CTCs的2-5%，但它们造成了大约一半的肺部转移，是单个CTCs转移潜能的23-50倍。形态分类中间质型CTCs转移侵袭能力更强、能够抵抗失巢凋亡和耐受治疗，同时还具有肿瘤干细胞特性。

事实上，在临床实践中不仅需要分离CTC，更需要实现CTC的分型。CTCs检测技术原理主要分为：根据细胞大小通过ISET膜过滤进行的过滤法；以及通过细胞表面标志物进行阴性或者阳性富集的富集捕获方法；除此以外还有根据细胞密度不同进行的密度梯度离心方法。目前市场上CTCs检测主流方法主要为免疫捕获法与阴性富集法，这两种方法之间也各有区别。

目前，联川生物的合作伙伴，新加坡医疗科技公司Biolidics Limited也推出了其开发的ClearCell® FX1系统，作为一套全自动的IVD医疗产品，凭借着全新的专利技术能够从血液中分离富集检测肿瘤细胞（特别是循环肿瘤细胞，CTCs），也可以进一步对肿瘤细胞 进行分析，目前该系统已经是成熟的商业化产品。联川生物也获得的Biolidics Limited的独家代理，预期这款服务很快能在国内市场上与大家见面。如果有对CTCs检测技术感兴趣的小伙伴，敬请关注联川生物推出的CTCs相关文章。

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