或有一种能让人终身免疫的流感疫苗？

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在这个流感异常高发的季节，研究人员正致力于研制一种能够同时抵抗多种流感病毒的疫苗。

”

美国疾病预防控制中心的报告显示，自2017年10月份以来，流感肆虐美国多个地区，已经席卷美国49个州以及波多黎各。据统计，每年都有数以万计的人死于流感。

美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）主任安东尼·福奇（Anthony Fauci）表示：“我们急需研发一种通用流感疫苗，我们必须做得更好。”

长期以来，研究人员一直在努力寻找一种类似于麻疹疫苗或者水痘疫苗的流感疫苗，一次接种就能让人终身免疫。但不同于麻疹病毒或者水痘病毒在遗传结构上的稳定，流感病毒具有多种能快速变异的病毒株。流感病毒菌株变异如此之快，以致于人类的免疫系统无法识别和清除它们，所以每年或每隔1年必须研发新的流感疫苗。

甲型流感病毒H1N1的实验室显微图像

剑指流感病毒的头部和茎部

流感病毒看起来像一个球，蘑菇从中向外生长。蘑菇是流感病毒的表面蛋白：红细胞凝聚素（hemagglutinin）和神经氨酸酶（neuraminidase）。红细胞凝聚素帮助病毒与宿主的细胞结合，以便病毒感染宿主细胞；一旦病毒能在宿主细胞中复制，神经氨酸酶就促进病毒的大量传播。

为了研制出一种更有效的流感疫苗，红细胞凝聚素已经成为主要研究目标。佐治亚大学的微生物学家泰德·罗斯（Ted Ross）说：“如果有一种疫苗能够阻止病毒的红细胞凝聚素附着并感染宿主细胞，那么流感病毒的致病途径将被阻断。而想要在这方面有所突破是极具挑战性的，这是因为蘑菇头状的红细胞凝聚素变异速度非常快，所以针对一种蘑菇头状的红细胞凝聚素的抗体对其他突变的病毒是无效的。”

意识到这一点以后，罗斯领衔的团队通过计算机将过去针对某种特定流感病毒的红细胞凝聚素的基因序列信息综合起来。利用这种方法，研究人员针对H1N1流感病毒株生成混合的血凝素头部分子。使用这种分子开发出一种混合疫苗并接种小鼠时，研究人员发现这种疫苗能够保护小鼠免受其从未接触的流感病毒的感染。2017年12月，据该小组的报告称，他们在H3N2病毒的研究上也有类似的发现，而H3N2病毒正是2017年冬季流感爆发的罪魁祸首。罗斯说，此次研发的新疫苗，由疫苗研制公司赛诺菲巴斯德主导开发，预计可以在2019进入临床试验。

科学家对红细胞凝聚素的茎部也很感兴趣，它在病毒将基因组释放到宿主细胞的过程中起着非常重要的作用。纽约西奈山伊坎医学院的微生物学家弗洛里安 ∙克拉姆（Florian Krammer）说：“这就是病毒感染的起始。”为了感染细胞, 血凝素蘑菇的茎从其正常状态完全重新排列。克拉姆解释说：“这是一台机器，它不善于容忍突变，如果引入突变就会破坏这台机器，所以病毒不愿意改变它。”

因为红细胞凝聚素的茎部不喜欢变化，所以它是研制疫苗时一个非常好的靶点。但免疫系统似乎对这一部位的蛋白质反应并不灵敏。克拉姆和他的同事已经开发出了一种血凝素分子, 头部来自各种不同的流感菌株, 这些菌株不在人类身上传播；其茎部来自于猪流感等菌株。研究人员于2017年9月在《NPJ 疫苗》杂志上报道称：“他们研发出具有保守茎和不同头部的疫苗，该疫苗能增强雪貂对抗茎部的抗体。”

也有一些团队正在测试无头的茎部作为潜在的疫苗。福奇说，一些技术已经进入临床试验阶段。

他注意到：在研究更有效流感疫苗的进程中，神经氨酸酶已经成为“被遗忘的孩子”，但事实上，科学家已经成功研制出针对它的抗体。

另一种尝试：提高免疫系统发现流感病毒的能力

生产针对病毒的红细胞凝聚素和神经氨酸酶的疫苗可能并不是研制更好流感疫苗的唯一途径。通过研究靶向人体的干扰素系统，使病毒在免疫系统中更为显而易见，可能是另一种行之有效的方法。在病毒感染细胞的过程中，来自白细胞和纤维细胞的I型干扰素蛋白是最先应答的蛋白之一。然而，流感病毒是隐形的，它们已经具备相应的防御系统，用以避免人体内的蛋白质检测识别这些外来入侵的流感病毒。

加利福尼亚大学的病毒学家孙仁（Ren Sun）和同事2018年1月19日在《科学》杂志共同发表的一项研究发现：8种基因突变能使流感病毒对宿主细胞的干扰素更敏感。他们将该突变株引入病毒，创造出一种活的、削弱的减毒疫苗，它可以刺激免疫系统的反应却不能在体内复制。然后将接种这种疫苗的小鼠和未接种疫苗的小鼠分别感染正常致死剂量的不同类型的流感病毒毒株，结果发现大多数未接种疫苗的小鼠死亡。孙仁告诉科学家杂志，这种方法可以使流感疫苗更有效。

加利福尼亚拉霍亚的斯克里普斯研究所的T-细胞生物学家约翰∙泰吉儒（John Teijaro）说：“这真是一篇力作，研究团队能够在不改变免疫反应的情况下将这种病毒变异为干扰素敏感型的，这是一个非常大的挑战。”

这种方法在制造更好的流感疫苗的过程中前进了一步，因为它不仅是安全的，而且利用该方法研制出的疫苗已经证明可以同时预防多株流感病毒侵袭。泰吉儒表示：“这种方法研制出的疫苗应该在其他多种动物模型中测试，同时应该将这项技术与针对病毒表面蛋白的头和茎部的技术结合起来，从而研制出一种更有效的通用流感疫苗。”

免疫系统的记忆印迹

福奇说，科学家们要想研制出通用流感疫苗，必须要研究清楚持续暴露于病毒和疫苗的刺激对免疫系统有何影响。他说：“人们一生都在接触流感病毒。”每当有人感染流感后，都会影响他们之后对感染的反应。例如，1918年是H1N1病毒引起的“西班牙流感”的大流行年，在此之前出生的人在应对后来的流感时，他们的反应要好于1918年后出生的未接触过该流感的人。对于其他在流感季节肆虐之前或之后出生的人来说，同样如此，比如说1957年、 1968年和2009年。

 “这就是我们所说的免疫印迹。虽然目前这方面还存在争议，但为了研制更有效的通用流感疫苗，我们需要弄清楚它究竟有何影响。”福奇说。

目前，研究人员正试图把这个想法纳入他们的实验中。例如，克拉姆和他的同事在对实验动物雪貂进行疫苗测试之前，通过预先用流感病毒刺激雪貂的免疫系统，从而模仿成年人对流感预先存在免疫力的现象。结果发现，相较于没有提前进行流感病毒刺激的实验动物，疫苗对预先进行免疫系统激活的实验动物似乎能更好地抵御病毒感染。

福奇和同事2017年夏天在免疫学杂志上发表的一篇论文中提到，了解预先存在的免疫力对病毒进化的影响也非常重要，因为疫苗接种本身也可能会影响流感病毒的进化。这篇文章描述了一种制造通用流感疫苗的途径，福奇认为，“这项工作有三大难点：抗体发展、增强对流感的免疫反应和预先接触及其如何影响免疫系统。”

资料来源：

https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/51513/title/How-to-Build-a-Better-Flu-Shot/ 

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