长寿药物研发进行时！雷帕霉素
大卫•夏普（Dave Sharp）是德克萨斯大学健康科学中心巴肖普长寿与衰老研究所的一名药理学家，他从20世纪90年代开始研究罹患垂体性矮小症的小鼠——脑垂体无法分泌正常发育所需的足够的生长激素。夏普表示，研究表明，这些缺乏生长激素的矮小老鼠却比正常老鼠的寿命要长，这令人非常费解。他说：“我在想，身材矮小为什么和长寿有关联呢？”
瑞士巴塞尔大学的分子生物学家迈克尔•霍尔（Michael Hall）领导的关于酵母的研究，为夏普提供了意想不到的线索。1996年，霍尔领导的一个研究团队揭示了一种新的细胞内信号通路，一种叫做雷帕霉素的化合物的蛋白质充当靶点介导（霍尔凭借这项研究获得了2017年的拉斯克奖）。使用这种药物阻断酵母中的“雷帕霉素靶”（TOR）蛋白，可以引发与饥饿相同的效果：经过处理的酵母细胞比正常细胞的体积要小，但寿命更长。这给了夏普一个灵感。他回忆说：“也许TOR是一个营养反应系统，它连接了饮食限制和生长因子限制。于是我提出这样的假设：如果喂给小鼠雷帕霉素，它们会活得更长。”
在当时，这个假设是很不合常规的。雷帕霉素是20世纪70年代首次发现于复活节岛上的土壤样本中，几十年来一直用于抑制器官移植时患者的免疫反应。夏普指出，说它可能延长寿命，似乎违反了直觉。他说：“没有人会认同我的假设，他们无法接受免疫抑制剂能延长寿命的想法。 ”
但此后的研究为夏普的理论提供了支持。21世纪初的研究表明，这种药物可以使线虫和果蝇活得更久，而夏普和其他人的研究则表明，在长寿的侏儒小鼠体内，TOR信号抑制了免疫机制、神经系统等对刺激的反应。巴肖普长寿与衰老研究所的兰迪•斯特隆（Randy Strong），是美国国家老龄化研究所的“干预试验计划”的首席科学家。他与夏普的合作促成了一项具有里程碑意义的研究——证明雷帕霉素是第一个延长哺乳动物寿命的药物。在5年的时间里，通过对剂量和传送系统进行微调，相较于对照组小鼠，雄性小鼠的寿命延长了23%，雌性小鼠的寿命则延长了26%。
研究人员现在已经将雷帕霉素延长寿命的研究扩展到了其他动物身上。例如，华盛顿大学和德州农工大学兽医学院的一项合作正在研究雷帕霉素对伴侣犬的影响。虽然现在说这种药物是否真的能够延长动物的健康寿命还为时过早，但德州农工大学的凯特•克里维（Kate Creevy）说：“在仅仅10周后，我们发现心脏功能就有了显著的改善。”为了使该药物成为可以用于宠物治疗药物并通过监管审批的药物，她的研究团队在2018年就宠物药物开发进行了宠物的临床Ⅱ期试验。因为伴侣犬与人类一样，如果该药物对它有效，将有助于人类更好地理解雷帕霉素的效果。
这项研究仍然缺少对药物如何延长寿命的机制性理解。这个问题的部分原因在于，雷帕霉素的作用通路与很多生物化学过程有关。蛋白激酶TOR在几乎所有的真核生物细胞中广泛存在，并处理与营养传感和生长有关的一系列细胞功能，包括增殖、转录和程序性细胞死亡。
夏普解释道：“几乎任何施加在细胞上的压力都是由TOR来处理的。对于人类和其他哺乳动物，TOR涉及到神经系统，肌肉以及所有的器官。”例如，用雷帕霉素抑制TOR可以限制细胞增殖，但对于人类也有其他尚不完全清楚的系统性副作用，包括胰岛素抵抗——尽管这样的负面影响可以通过调整剂量方案来减少。
关于它与长寿之间的关联，一个可能的解释是，雷帕霉素可以通过TOR通路帮助预防老年疾病。
在2000—2010年间，多个研究团队证明，该药物在人类细胞系和小鼠体内具有抗肿瘤特性。它似乎还能够减少一些与老年认知障碍相关的特征。例如，巴肖普长寿与衰老研究所的研究团队几年前发现，雷帕霉素改善了老年小鼠的记忆力和学习能力，并减少了小鼠大脑中淀粉样蛋白斑的形成——阿尔茨海默病的一个关键特征。
还有一些最新的迹象表明，雷帕霉素的某些作用可能是由微生物组介导的，这对免疫系统功能有多重影响。几年前，华盛顿大学的一个研究团队从小鼠的粪便中找到了一个线索。华盛顿大学博士后亚历山德罗•毕图（Alessandro Bitto）说：“我们注意到，与对照组小鼠相比，注射过雷帕霉素的小鼠的排泄物要少得多。我们把样本交给密苏里州的微生物组研究人员，他们发现两组中的肠道微生物有显著的差异。”在这项研究中，注射过雷帕霉素的小鼠不仅平均寿命更长，而且在体能和耐力方面也表现得更好。
将这些发现扩展到人类身上并非易事：几十年的研究对投资者来说通常没什么吸引力，使得对人类长寿的临床试验很难获得资助。但是关于雷帕霉素对人类健康效益的研究，则正在获得越来越多的关注。2014年诺华公司的一项研究表明，与直觉相反，雷帕霉素促进了老年人的免疫反应——去年，该公司宣布了一项二期临床试验，主要研究药物对老年疾病的影响以及对与年龄相关的衰退。目前，美国国立卫生研究院正在资助一项由巴肖普长寿与衰老研究所的迪安•凯洛格（Dean Kellogg）主导的研究——雷帕霉素对健康老年人的肌肉强度、认知和免疫功能的影响。与此同时，在过去的十年中，一些雷帕霉素衍生物被研发出来用于癌症的治疗。例如，美国食品与药品管理局（FDA）在2009年批准了衍生物依维莫司——用于肾癌和其他多种类型癌症的治疗。
夏普等研究人员已经发现，这种广泛的、有时明显是相互冲突的应用是雷帕霉素生物的一种固有特性。夏普说：“这种药物可以治疗癌症并抑制免疫系统，而充分发挥免疫系统的作用却可以在人罹患癌症上发挥保护作用，所以总会有矛盾存在。”
斯特朗对此却有不同的看法。他说：“我认为我们的知识还有欠缺之处，所以才会觉得这是矛盾的。当我们最终把一切都弄清楚时，就不会觉得它们矛盾了。”
资料来源：
扩展阅读