荷兰大饥荒之“基因记忆”

在荷兰大饥荒的冬季出生的婴儿目前已经长大成人，但是这一代人总是伴随着更高概率的健康问题。目前科研人员可能已经找到与健康问题密切相关的基因调控机制。

1944-1945年荷兰大饥荒期间的受害者，在此期间出生的孩子一生中都饱受健康问题困扰

1944年9月，荷兰所有的火车都停止运行。荷兰铁路工人希望通过罢工阻止纳粹军队的行动，从而帮助推进盟军的军事行动。但盟军的行动失败了，纳粹通过停止粮食供应来惩罚荷兰人民，使荷兰大部分地区陷入了饥荒。到了1945年5月荷兰解放的时候，有超过2万荷兰人死于饥荒。

当年荷兰的冬季大饥荒以意想不到的方式证明了自己的独特性。因为它的开始和结束都是如此突然，它已经成为人类健康研究中一次规模巨大的、毫无计划性的实验。

事实证明，经历过大饥荒的孕妇特别脆弱，她们生下的孩子一生都受到饥荒的影响：这些孩子成年后，他们的体重比平均水平高了几磅。在中年时，他们体内有更高水平的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，他们罹患肥胖症、糖尿病和精神分裂症等疾病的概率也更高。

根据哥伦比亚大学流行病学家卢梅（Lumey）的研究，到了年老时，这些健康风险已经造成了巨大的损失。2013年，他领衔的研究团队回顾了20世纪40年代中期出生的数十万荷兰人的死亡记录。

他们发现，在大饥荒期间被妈妈们孕育在子宫内这代人——被称为荷兰饥荒冬季人群，他们的死亡率比大饥荒年代前后出生的人都要高。卢梅博士说，“我们发现这一代人的死亡率在68年后增加了10％。”

卢梅博士和同事的研究记录模式并未引起争议，但科学家们仍然在努力理解这一现象产生的原因。

1945年空投进入荷兰境内的粮食

“你的身体如何记住它身处在子宫内的环境，并且保持这种记忆几十年不变？”荷兰莱顿大学医学中心的遗传学家巴斯•海伊曼斯（Bas Heijmans）提出这样一个问题。

海伊曼斯博士、卢梅博士及其同事最近在《科学进展》（Science Advances）杂志上发表了一篇文章，揭示了可能的答案或者是其中一部分的答案：在荷兰饥荒冬季怀上的孩子们，他们体内携带有某些沉默的基因，而且自那以后这些基因一直保持沉默。虽然人体内的所有细胞都共享相同的基因，但不同的基因在不同的细胞中或被激活或被沉默。这些基因的状态很大程度上是在出生前就已经决定了。

但是科学家们通过后来的实验了解到，长期暴露在病毒环境时，可能会导致细胞沉默或某些基因活化，这种沉默或活化是具有持续性的。

这种对基因长期调控的研究被称为表观遗传学。研究人员已经确定了细胞中用于DNA编码的分子，但这些编码工具的工作原理目前并不完全清楚。目前研究最为透彻的一种是被称为甲基化基团的分子结构。在人体DNA的数百万个位点上，基因可能携带一个甲基。它们似乎能够使基因沉默，研究人员发现，至少沉默基因通常在附近潜伏着一批甲基化的分子结构。

许多研究人员推测，孕妇产前的健康状况会影响孩子一生的健康状况。有人推测，甲基化小分子或其他形式的表观遗传学因素将这种所谓的胎儿基因表达状况变成实际影响表征出来。海伊曼斯博士和卢梅博士意识到这个想法很难付诸实施，但荷兰饥荒冬季可能提供了这样一个机会。

20世纪90年代，卢梅博士首先开始对荷兰饥荒冬季出生人群开展研究工作，他从数千名中年受试者身上采集血样。还从他们的兄弟姐妹那里抽样，他们的兄弟姐们通常在饥荒之前或之后出生。

十多年后，该研究团队能够利用新技术检测这些血细胞样本中的甲基。他们从样本中提取DNA，并将DNA放在一个能够在基因组近35万个位点中找到甲基化位点的新仪器上。接下来，研究人员发现了一些奇怪的结果：目标人群中很常见的甲基化分子，但是他们的兄弟姐妹却没有这些甲基化分子。随后他们把注意力转向了健康。例如，他们根据体重指数对人群进行分组，结果发现甲基化在超重人群组中非常常见。最后，研究人员将实验结果关联在一起，发现了几个与饥荒和晚年健康情况相关的甲基化基团。

卢梅博士和同事提出，这些甲基化基团会破坏细胞常规表达基因的方式。一个与较高体重指数相关的甲基化基团，可以使一个名为PIM3基因沉默，而该基因是人体新陈代谢的参与者。

因此，在这里我们得出一个大胆的假设：当年荷兰饥饿冬季使得饥饿母亲们所生的胎儿增加了一个甲基化基团，这使得PIM3基因活性降低，并且终生保持沉默。

结果是什么？

“也许就是你的新陈代谢速度很慢。”海伊曼斯博士说道。

普林斯顿大学的生物心理学家达尔顿•康利（Dalton Conley）并未参与这项新的研究，他表示这个结果可能还会有其他解释。例如，随着年龄的增长，体重增加可能会引发机体PIM3的表观遗传学变化。

荷兰当年的大饥荒可能导致了许多胎儿流产和婴儿死亡。幸存者可能有一些遗传变异，使他们具有适应性，并赋予他们独特的表观遗传学特征，这是目前研究工作尚未涉及的领域。

爱因斯坦医学院表观遗传学中心主任约翰•格雷亚丽（JohnM.Greally）指出，血液由许多不同类型的细胞组成，每种细胞都有自己的表观遗传学特征。他表示，也许荷兰的大饥荒使得某些类型的细胞更常见，而不是改变了表观遗传学特征。

但是海伊曼斯博士和同事们研究了从尸体上获得的肌肉细胞、脂肪细胞和其他组织类型中的同一类甲基化基团后发现，在任何特定的人中，甲基化的模式大致相同。

尽管如此，海伊曼斯博士表示，这项新研究需要进行追踪研究，例如，通过严格对照的动物实验，我们可以更多地了解怀孕母亲的食物供应如何影响后代的表观遗传学特征。

如果科学家们能够揭开荷兰冬季大饥荒的谜团，他们也可能会得到一些线索，从而观察其他类型的压力如何在孩子出生前影响他们一生的健康。

资料来源：

https://www.nytimes.com/2018/01/31/science/dutch-famine-genes.html

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