【Nature】奥地利科学家揭秘：免疫系统如何产生大量抗体？

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作者：竹子

导言：研究人员早就知道，在B细胞发育过程中，获得性免疫系统可以通过基因重组产生大量抗体（免疫球蛋白）。然而，他们还不了解不同的免疫球蛋白基因区段如何在B细胞核的三维空间中相遇并进行重组，从而产生功能性抗体基因。

奥地利维也纳分子病理学研究所（IMP）的科学家现已发现，转录因子Pax5通过促进免疫球蛋白基因片段的相互作用，从而在这一过程中发挥了核心作用。这项新发现在《自然》杂志上发表。

当人的身体遇到外来入侵者，细菌或病毒（如SARS-CoV-2）时，它具有多种防御机制。先天免疫系统提供了第一道防线，会迅速行动并试图遏制最初的感染。随后，适应性免疫系统将在接下来的两周内消灭病原体。它的强力武器具有高度的选择性，在某些情况下，可提供终生保护以免受感染。

B细胞是人们适应性免疫系统的主要支柱。它们在骨髓中发育，然后在血流中循环。B细胞负责产生针对侵入性病原体的抗体。每个B细胞对抗原的识别具有高度特异性。抗体是一种大蛋白分子，也称为免疫球蛋白。它们也以膜结合的形式存在于B细胞表面，因此被称为B细胞受体（BCR）。

重组可确保抗原多样性

为了能够对抗各种各样的抗原，B细胞能产生高度多样性的B细胞受体，大约有10、11种。这个数字远远超过了人类基因组中20,000个基因的数量。解决这个问题的办法在于受体的模块化结构。它的可变区（识别抗原的部分）由V，D和J基因片段组成，这些片段B细胞发育过程中，可以通过随机重组无限结合在一起。重要的是，200 V基因片段分布在基因组中的长DNA片段上。但是，所有这些V基因区段都必须参与V（D）J重组过程，以产生多样化的B细胞受体库。为此，所有V基因区段都需要与D区段进行物理相互作用以进行重组，这是通过免疫球蛋白基因座折叠成环状收缩来实现的。

2004年，IMP的迈纳德·布斯林格（Meinrad Busslinger）及其团队发现，转录因子Pax5在B细胞早期发育过程中形成的这些长环中起着至关重要的作用。十六年后，Busslinger团队现在阐明了Pax5如何调节这种环的形成（Hill等人，Nature，2020年7月1日）。这项工作的一部分是与Jan-Michel Peters（IMP）小组合作完成的，该小组最近在《科学》杂志上发表了文章，指出环状蛋白复合物内聚蛋白是驱动染色质环挤压的马达。

在转基因小鼠的实验中，研究发现内聚蛋白介导的染色质环挤压确实发生在B细胞发育过程中的整个免疫球蛋白基因座上。由于该基因座跨越了一个2.8 mb长的巨大DNA区域，因此该B细胞中的环状结构比其他大多数细胞类型要长得多，而环状结构是用来组织和压缩基因组的。

环的长度取决于内聚蛋白，它作为环的挤压因子。只要内聚蛋白停留在染色质上，它就会不断挤压出一条染色质环，直到通过内聚蛋白释放因子Wapl从染色质中除去内聚蛋白，这一过程就会被主动终止。

B细胞重排整个基因组

Wapl的量控制着内聚蛋白在染色质上的停留时间，因此决定了给定细胞中染色质环的长度。现在，Busslinger研究小组发现Pax5抑制了Wapl基因，从而降低了B细胞中正在发育的Wapl蛋白含量，导致整个免疫球蛋白基因座的染色质环变长，从而导致所有V基因都参与了V（D） J重组。结果，正在发育的B细胞的整个基因组中的染色质环也被扩大，表明整个染色体的结构发生了改变，以确保可以产生多样化的抗体库来对抗所有可能的感染。

研究首次表明，调控Wapl蛋白的水平可以控制重要的生物学过程，如V（D）J重组。这些新发现为人们对适应性免疫系统如何工作的理解做出了重要贡献。他们提供了宝贵的见解，用于生成多样化的抗体库（人体的武器库），从而确保大多数人能够对抗如COVID-19的感染。

参考：

https://medicalxpress.com/news/2020-07-immune-vast-antibody-repertoire-infections.html

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