【Nature子刊】被癌细胞“策反”的免疫细胞或许会成为癌症治疗的“垫脚石”！

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作者：Liz Zee

导读：路德维希癌症研究中心(Ludwig Cancer Research)的一项研究发现了一种方法，通过这种方法，癌细胞可以改造巨噬细胞（一种免疫细胞），使其从肿瘤的破坏者转变为肿瘤生长和生存的支持者。

这项研究发表在最新一期《Nature Immunology》上，名为“Tumor-induced reshuffling of lipid composition on the endoplasmic reticulum membrane sustains macrophage survival and pro-tumorigenic activity”。

该研究是由路德维希·洛桑(Ludwig Lausanne)的Ping-Chih Ho和博士后研究员Giusy Di Conza主导的，他们发现，在皮肤癌黑色素瘤的小鼠模型中，肿瘤内巨噬细胞的这种转变是由癌细胞释放的脂质推动的。

研究还确定了推动肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM)这种“极化”的一些关键活动和参与分子。Ho和Di Conza及其同事表明，β-glucosylceramide与TAM上的受体结合，在称为内质网(ER)的管状细胞器内触发应激反应。这进而在细胞内引发至少两个信号级联反应，从而驱动巨噬细胞中基因的表达，促进它们的转化。

“除了揭示以前未知的肿瘤操纵免疫系统以谋取自身利益的机制之外，我们的研究还确定了信号转导机制，可以通过药物靶向将巨噬细胞推回抗肿瘤的表型以进行癌症治疗。”该论文的第一作者Di Conza说。

Ho和Di Conza及其同事开始这些研究时观察到促进肿瘤发展的TAM显示出两个奇怪的特征：脂质含量比平常更高，还有内质网肿胀。肿胀通常是内质网应激的标志，该研究小组还检测到促进肿瘤发展的TAM中应激蛋白水平升高。应激蛋白（XBP1抑制免疫细胞发挥功能的一种形式）似乎是将TAM偏向促进肿瘤发展的状态或表型所必需的。

这些观察结果与其他新出现的证据相吻合，即癌细胞中异常的脂质代谢会导致肿瘤微环境中脂质的积累，从而抑制抗肿瘤免疫。

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癌细胞与巨噬细胞之间的联系

Di Conza说，“我们知道，肿瘤中的代谢物不仅对形成肿瘤的表型很重要，而且对存在于肿瘤微环境中的免疫细胞也很重要。所以，我们想知道癌细胞和巨噬细胞之间是否存在一种代谢联系，可以指示巨噬细胞变成其辅助者。”

研究小组通过从培养小鼠肿瘤细胞的条件培养基中去除脂质来验证这种可能性。这样做可以防止TAM转化为促进肿瘤发展的表型。

接下来，研究小组试图确定触发TAM极化的特定脂质。意想不到的是，COVID-19大流行帮助他们完成了这项艰巨的任务。由于在大流行封锁期间无法进入实验室，Di Conza花了一些时间审查与脂质识别和结合相关的基因数据。在这个过程中，她找到了一个新线索。

在巨噬细胞表面发现了一种叫做Mincle的脂质受体，暴露在小鼠癌细胞生长的培养基中时，其活性显著。Mincle可以诱导内质网应激反应和巨噬细胞中脂质的积累，这正是Di Conza及其团队在促进肿瘤发展的TAM中观察到的特征。

研究人员使用抗体阻断Mincle的活性时，他们观察到TAM极化向促进肿瘤发展的状态明显降低。

Mincle的发现促使研究人员进一步研究了β-glucosylceramide，这是一种释放到肿瘤微环境中并与Mincle结合的脂质。抑制其产生导致促进肿瘤发展的TAM减少，并减缓了小鼠的肿瘤生长。

路德维希癌症研究中心的副研究员Ho说，“基于这一发现，我们推测癌细胞增加了这种脂质的代谢，然后β-glucosylceramide的分泌会通知周围的细胞这些癌细胞需要帮助。它还有助于促进肿瘤微环境中巨噬细胞的功能转变，从而成为促进肿瘤发展的细胞。”

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XBP1不是唯一的“参与者”

后续的实验进一步发现，XBP1在促进肿瘤发展的TAM中被激活，去除该基因可减缓肿瘤生长，这表明XBP1不仅对TAM极化至关重要，而且还支持癌细胞存活。

此外，仅XPB1不足以促进巨噬细胞形成促进肿瘤发展的表型。其他实验表明，另一个信号级联与XBP1的信号级联协同诱导TAM极化。事实证明，这是一条涉及信号蛋白和转录因子STAT3的通路，它与DNA结合并直接调控基因的表达。

现在已经确定了TAM极化中的一些关键活动和参与分子，有可能会通过药物靶向来减缓甚至逆转这一过程。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41590-021-01047-4#Sec33

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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