赠书 | 肠道菌群是引发老年痴呆的罪魁祸首么？
本文摘自中国科学院微生物所段云峰老师所著，清华大学出版社出版的《晓肚知肠：肠菌的小心思》，本书获科普生活类“2018年度中国好书”奖。
近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群通过菌-肠-脑轴参与调控脑发育、应激反应、焦虑、抑郁、认知功能等中枢神经系统活动，调节宿主的脑功能和行为。肠道菌群的平衡一旦破坏，就容易造成肠道及血脑屏障的通透性增加，肠道菌群的代谢产物及病原体感染等就可能影响到宿主的神经系统，从而增加AD（阿尔茨海默病）的发病风险。
2017年，瑞典隆德大学的一项研究发现，AD模型小鼠肠道细菌的组成与健康小鼠存在明显不同。通过构建无菌的AD模型小鼠，研究人员发现，完全没有细菌的小鼠其大脑中β淀粉样蛋白斑块数量明显减少，说明肠道菌群可能参与了斑块的形成。随后，他们又将普通AD模型小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠，结果它们大脑内斑块数量明显增多。这就证明了肠道细菌和AD之间的直接因果关系，肠道细菌有可能是引发AD的直接原因。
2017年的一项研究，对比了AD病人和健康人之间肠道微生物组成的差异。他们收集了25名AD患者和25名年龄、性别匹配的健康人的粪便样品，通过对比发现，AD患者的肠道菌群多样性明显降低，并且在组成上与健康对照也不一样了，主要是厚壁菌门减少、拟杆菌门增加、双歧杆菌属减少，并且这些差异最明显的细菌在肠道中的含量与患者脑脊液中与AD相关的生物标志物的浓度显著相关。与此同时，另一项研究进一步证明， AD患者肠道菌群失调使那些能产生淀粉样蛋白和内毒素（LPS）的大肠杆菌属和志贺氏菌属丰度上升，而具有抗炎作用的直肠真杆菌和脆弱拟杆菌丰度降低。这就说明，菌群的改变促使了AD患者血液和大脑中的炎症因子水平升高，引发大脑炎症，进而导致神经退行性病变。
年龄越大，患AD的风险越高，所以，衰老本身就是AD等神经退行性疾病的高风险因素。在人的一生中，肠道微生物一直是变化的，伴随衰老，肠道菌群组成也发生着相应改变，肠道中不同菌比例会出现波动，于此同时，菌群的多样性会逐渐下降，那些引起慢性炎症的肠道致病菌则会逐渐增加，而常见的益生菌乳杆菌属的减少与老年人的虚弱密切相关。
随着衰老，人体自身免疫力也逐渐降低，运动能力逐步衰退，表现为淋巴结减少、局部T/B细胞功能及巨噬细胞活性的改变，这些改变都可能影响到肠道粘膜的免疫水平以及肠道的蠕动，进而影响到肠道菌群的组成。除此之外，人老了，牙口变得也不好，牙齿脱落导致很多食物都不能吃了。食物和牙齿的改变都会造成口腔菌群的变化，要知道口腔的菌群是可以通过嗅觉神经、三叉神经等神经通路直接影响大脑。
有研究对比了年老和年轻小鼠在肠道菌群组成、大脑代谢产物、脑血管功能和认知行为方面的差异，结果发现，老年小鼠肠道菌群构成发生了改变：菌群的多样性增加、厚壁菌门/拟杆菌门的比例上升。此外，脑中与炎症和AD相关的多种氨基酸和脂肪酸等代谢产物含量都出现了明显增加，与此同时，血脑屏障的功能也出现损伤，脑血流量明显下降，转运淀粉样蛋白的P-糖蛋白水平也下降了。在认知行为方面，老年小鼠的学习记忆能力明显下降，焦虑现象则明显增加。这一系列的变化，都是由衰老引发的系统性炎症反应，最终，增加了AD风险。
通过上面的介绍，我们基本上能够捋清楚肠道微生物与AD的关系了。肠道微生物紊乱导致的肠道通透性和血脑屏障通透性增加会加大AD的风险。肠道微生物的代谢产物或病原微生物透过肠道和血脑屏障进而对宿主神经系统的影响会增加或降低AD的风险。同时, AD的发病规律也支持了“卫生假说”和“老朋友假说”。这些结果都提示我们，AD可能起源于肠道,与肠道微生物的紊乱密切相关。
最近的一项研究表明，血液中可能存在引起AD的物质。这个研究还是两个中国人共同完成的，一位是来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的精神病学的教授宋宏伟，另一位是来自中国第三军医大学的神经学教授王延江。他们共同发现，引起ADβ-淀粉样蛋白会伴随血液在全身内转移。他们做了一个非常巧妙的实验，把两个老鼠的血管接在一起，让两个老鼠之间的血液可以互通。其中一只老鼠是AD模型小鼠，另一只是健康对照。经过一年的“共生”，结果发现那只正常的小鼠也表现出了典型的AD症状，并且控制学习、记忆等相关功能的信号通路也受到损伤。
难道是突变小鼠体内的β-淀粉样蛋白转移至正常小鼠的大脑中了吗？ 随后，他们确实在正常小鼠大脑内检测到了β-淀粉样蛋白的堆积，并且，在身体其它组织，如血小板、血管和肌肉中也检测到了β-淀粉样蛋白。实际上，除了大脑，β-淀粉样蛋白的沉积还会损害许多其它器官组织，包括心脏、肝脏、肾脏等。
这是人类首次发现β-淀粉样蛋白会通过血液转移引发AD。可以通过血液循环从一只小鼠体内进入另一只小鼠的血液和大脑，引发健康小鼠AD症状。基于这个研究，我们以后再输血时要小心了，据我所知，目前血站中并没有把β-淀粉样蛋白作为必检项目，这就意味着志愿者捐献的血液中如果存在β-淀粉样蛋白，这些β-淀粉样蛋白很可能在输血时进入患者的身体，时间久了会不会进入引发AD？这还真不好说。如果这个结果被更多的研究机构证实的话，我想会有大量的诊断企业和药企开发相关的检测和干预方式，如果能够提早检测到血液中的β-淀粉样蛋白，然后用特异的药物消除它们，那么预防或延缓AD的发生就会成为可能。
可喜的是，2018年初，日本国家老年医学中心报告了一种通过检测血浆中β-淀粉样蛋白相关肽段的水平来预测大脑中β-淀粉样蛋白沉积物的方法，可以方便经济的评估AD的病情。原来都是通过PET成像或测量脑脊液中β-淀粉样蛋白水平来进行评估，创伤比较大，费用也较高。
遗憾的是，国际著名药企礼来公司针对AD患者β淀粉样蛋白的单抗新药solanezumab的Ⅲ期临床试验宣告失败，实验组与安慰剂组之间并没有显著差异。看来，要想消除β-淀粉样蛋白并不容易。
由于阿尔兹海默症的发病是缓慢的，从大脑和中枢神经系统发生变化到临床发病至少需要15~20年的时间。如果在这个过程中我们能够通过检测肠道微生物的组成，提前预知或评估中枢神经系统的健康状况，就有可能在病人还没有出现临床症状时进行提早干预，这或许是未来预防这类神经退行性疾病的有效手段。在将来，如果我们了解肠道细菌变化如何影响发病或进展，或者知道它们产生的物质与中枢神经系统的相互作用，掌握肠道微生物与人体健康的规律，我们就可以建立一种新的个性化的精准医学干预方法。
任重而道远，需要大家一起努力！
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洞察肠菌小心思，呵护人体大健康。
《晓肚知肠：肠菌的小心思》
段云峰著
清华大学出版社出版
央视2018年度中国好书2019中国医界好书《晓肚知肠：肠菌的小心思》是一本由我国本土科学家原创的肠菌科普书，由清华大学出版社出版。有研究表明，人体微生物的数量约是人体自身细胞数量的10倍，而肠道微生物的数量约占人体微生物总量的80%。因此肠菌的一举一动都可能会影响人体的健康，一直以来我们可能都低估了肠菌在人体健康中的作用。
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