301医院疑难病例丨双手麻木、四肢酸痛2年一例
杨国庆 中国人民解放军总医院
患者2年前无诱因出现双手麻木、四肢酸痛、全身乏力等症状，自行补钙治疗（具体药物剂量不详）无明显缓解，期间出现咳嗽、流涕、咳痰等感冒症状，服用甘草片等药物后病情加重，出现四肢软瘫、抬头困难的症状，遂就诊于当地医院，急查血钾示1.14 mmol/L，予静脉及口服补钾（具体药物剂量不详），补钾治疗1天后复查血钾为2.53 mmol/L，在家人的帮助下可行走，继续补钾症状缓解。后反复出现上述乏力症状，补钾后症状缓解。
患者自起病以来有头晕、心悸、易饥，有烦渴、多饮、多尿、夜尿次数增多等症状，每日饮水量约3000 ml，尿量与饮水量相当，夜尿增加至2~3次/晚，无头痛、面色潮红、面色苍白、恶心、呕吐、意识障碍；无皮肤变黑、皮肤变薄、皮肤色素沉着、面部毳毛增多、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、皮肤紫纹等体征。既往史、个人史、家族史无特殊。
入院后监测血压波动在95~115/60~70 mm Hg，查血电解质示：血钾2.25 mmol/L、血镁0.58 mmol/L、二氧化碳36.0 mmol/L；血气示：酸碱度测定7.442、实际碳酸氢根测定29.6 mmol/L、剩余碱测定4.9 mmol/L、二氧化碳分压测定44.4 mm Hg；尿常规示：尿液酸碱度测定7.0、尿比重测定1.008，提示低血钾、代谢性碱中毒、低渗尿。
遂予10%氯化钾注射液15 ml入500 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注、10%氯化钾注射液20 ml口服，3次/日，补钾治疗，补钾1日后复查血电解质示：血钾2.52 mmol/L、血镁0.65 mmol/L、二氧化碳35.0 mmol/L，其后多次复查血钾仍在2.52 mmol/L以下，患者无乏力等不适，暂停补钾治疗，1天后开始留24小时尿查尿钾。查血钾2.06 mmol/L时尿钾112 mmol/24 h、尿钙2.48 mmol/24 h；血钾1.96 mmol/L时尿钾135 mmol/24 h、尿钙1.8 mmol/24 h，提示肾性失钾；卧立位试验示：基础血肾素、醛固酮水平明显升高，立位4小时后血醛固酮进一步升高，提示继发性醛固酮增多症（表1）；患者无持续性低血镁（表2），尿钙/尿肌酐0.21，75 g OGTT试验未见异常（表3），患者因此诊断考虑Bartter综合征。
表1. 卧立位试验
表2. 血钾、血镁监测
表3. 75 g OGTT试验
予吲哚美辛胶囊50 mg口服，3次/日；氯化钾溶液20 ml口服，3次/日；螺内酯片40 mg口服，3次/日（每周监测2次血钾，若血钾在4.0 mmol/L以上时，减量药物，顺序为螺内酯片、氯化钾溶液、吲哚美辛，按每次减少1片或1支计算），嘱患者每周复查血钾，及时调整药物剂量。
【知识回顾及病例分析】
Bartter综合征（Bartter syndrome，BS）是一组临床表现为低血钾、代谢性碱中毒、肾素活性升高、高醛固酮血症，肾活检显示肾小球旁细胞增生，患者血压正常或者偏低为特征的疾病，本病于1962年由Bartter首先报道。
目前认为Bartter综合征是一种常染色体隐形遗传性疾病，多见于儿童，在新生儿期即可发病，甚至胎儿期即可表现羊水过多或早产，除低钾血症、代谢性碱中毒外，多数有发育障碍、智力低下、身材矮小等表现。在青少年和成人较少见，临床表现一般较轻，往往表现为非特异的双下肢无力、肌肉痛性痉挛、恶心、呕吐、多饮、多尿、腹痛、体重下降等症状，而且血压正常或者偏低，所以在临床上常常不能及时发现和诊治。该患者血钾偏低，平素食欲好，无呕吐、腹泻等肠道不适，也无大量出汗、烧伤病史，可除外摄入不足及胃肠道及皮肤失钾。患者长期夜尿增多，考虑其低血钾时间较长，也无家族史，虽起病较急，病情重，但是补钾治疗效果差，查甲状腺功能未见异常，考虑低钾性周期性麻痹可能性较小。且患者无高血压病史，夜尿增多的时间较长，考虑可能存在长期低血钾导致的肾小管损伤。
低血钾的原因主要考虑摄入不足、排除增多和细胞内外转移异常。钾排出增多的原因又包括消化道及皮肤失钾和肾性失钾两类，对于无高血压的肾性失钾的原因主要考虑Bartter综合征、Gitelman综合征和肾小管酸中毒，而Bartter综合征诊断主要是：①存在顽固低血钾症（多低于3 mmol/L），一般难以用补钾的方法纠正；②在不补钾且低钾的情况下患者仍然存在高尿钾；③代谢性碱中毒；④高肾素、高醛固酮血症；⑤外源性加压素不敏感；⑥肾小球旁器增生；⑦血压正常或偏低。肾小管酸中毒常见于中青年女性，尤其是合并有自身免疫疾病的患者，且其血气分析提示为代谢性碱中毒。Gitelman综合征患者与Bartter综合征相似外通常合并有低血镁、低尿钙（详细诊断流程图见图1）.
患者入院后监测血压波动在95~115/60~70 mm Hg，多次查血、尿电解质、尿常规及血气分析，提示低血钾、高尿钾、低渗尿、代谢性碱中毒；卧立位试验示：基础血肾素、醛固酮水平明显升高，立位4小时后血醛固酮进一步升高，升高比例为29.1%，立位ARR2.3，提示继发性醛固酮增多症；患者无持续性低血镁，且尿钙/尿肌酐0.21，因此诊断考虑Bartter综合征（BS）。
长期大量失钾，肾小管上皮发生空泡变性，肾浓缩功能减退。可引起多尿。夜尿增多，继而出现烦渴、多饮、尿比重低且对AVP不敏感。过度的醛固酮使尿钙及尿酸排泄增多，易并发肾石病及尿路感染。患者夜尿增多的时间较长，考虑可能存在较长时间的低血钾导致的肾小管损伤，目前并未发现患者存在尿路结石。诊断明确后，给予口服或静脉补钾、保钾利尿剂（螺内酯）或前列腺素合成酶抑制剂（吲哚美辛）等药物治疗，也可以上药物联合应用，较单独应用一种药物疗效更佳。患者乏力症状消失、血钾恢复正常，提示患者病情缓解。
图1. 低血钾诊断流程
目前认为Bartter综合征不是一种单一的疾病，而是几种以血压正常伴低血钾、高尿钾、代谢性碱中毒和继发性醛固酮增多为特点的不同疾病类型的合称。有学者根据其临床表现及发病机制以及肾脏病理生理学的异常将其分为两种类型：①新生儿Bartter综合征：临床多见，病情较重，约90%的病例在孕24~30周出现羊水过多。出生后的婴儿会出现多饮、多尿、致命性脱水等情况，约85%的婴儿会出现高钙尿症和肾钙质沉着症，这可导致肾结石的出现。②经典型Bartter综合征：临床少见，病情较轻，通常会在学龄期或者更晚出现临床表现，多见于20岁以后，与新生儿Bartter综合征患儿一样也会出现多饮多尿和脱水倾向，但是不会出现高钙尿症和肾钙质沉着症，及时出现也非常轻微，不会引起肾结石。这类患者也可能出现呕吐和生长发育迟缓，得到及时治疗后肾功能一直可以保持正常。
我科收治Bartter综合征患者多为经典型Bartter综合征，这就需要与均是常染色体隐性遗传的肾小管性疾病——临床上以低血钾、代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加为特点的Gitelman综合征相区别。在病理生理上，Bartter综合征是由于远端肾小管上皮细胞基底膜分布的CLC-Kb通道缺陷所致，而Gitelman综合征基本病变是远端肾小管Na/CI共同转运体（NCCT）异常所致。两者临床上均表现乏力、多饮、多尿、夜尿增多、血压正常或偏低及肾小球旁器增生，但是Bartter综合征多有前列腺E2增高，Gitelman综合征醛固酮可正常，前列腺素E2大多正常，有低尿钙、低血镁、高尿镁等。
Bartter综合征这种常染色体隐性遗传性疾病，目前尚不能治愈。需要长期服药，以保持水和电解质平衡。本病低血钾较难纠正，治疗以补钾为主，饮食上需避免高钠饮食。非甾体类消炎药是治疗Bartter综合征的常用药物，吲哚美辛应用较为广泛，它可抑制前列腺素刺激的肾素增高，并保持血压对血管紧张素的反应性，但也有学者报道长期应用这一类药物引起肾毒性，因此，长期使用非甾体类消炎药，应注意监测肾脏功能。近年来，有学者采用选择性环氧化酶抑制剂治疗Bartter综合征取得较好的疗效。醛固酮受体阻断剂如螺内酯拮抗醛固酮作用，在远曲小管和集合管竞争抑制醛固酮受体，增加水和Na+、CI-的排泌，从而减少K+、H-的排出，但需注意男性患者长期使用可致男性乳房发育，停药后可自行缓解。血管紧张素转换酶、血管紧张素受体抑制剂等可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少醛固酮分泌，减少K+丢失，也用于Bartter综合征的治疗。有研究表明Bartter综合征患者治疗时需要联合用药，才能保持水、电解质平衡。
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（来源：《内分泌代谢病临床经典案例》）
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