接连三个重要突破，蛋白组学助力PD-1/PD-L1免疫疗法！

景杰生物/报道

近年来，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法正在颠覆着整个癌症治疗领域，目前已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等众多癌症类型中取得了非常好的治疗效果。

与传统治疗方式不同，免疫肿瘤治疗并不直接作用于肿瘤本身，而是通过激活患者自身的免疫系统来抗击肿瘤，具有毒副作用小、疗效持久等特点。

细胞免疫中中最引人注目，临床应用最为广泛的就是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1免疫疗法。它是使用免疫检查点抑制剂药物，这类药物旨在阻止癌细胞抑制免疫系统而让肿瘤茁壮成长和扩散的企图。目前最主要的免疫检查点有CTLA-4、PD-1/PD-L1等。

PD-1是一种位于T细胞表面上的蛋白，癌细胞在它们的表面上携带PD-L1的对应分子，它与T细胞表面上的PD-1蛋白相互作用，关闭T细胞的抗癌反应。使用免疫检查点抑制剂阻断这种相互作用让T细胞重新活跃，从而激活T细胞杀伤癌细胞的能力。

近日，PD-1/PD-L1免疫疗法接连获的重要突破，让PD-1/PD-L1免疫疗法备受关注。我们整理了相关的三个要闻，以飨读者。

1中国首个PD-1单抗Opdivo获CFDA批准

大多数的肿瘤都会表达PD-L1受体，这也就是说，理论上PD-1/PD-L1免疫疗法可有助于多个肿瘤的治疗。截止到目前，FDA批准PD-1/PD-L1免疫药物获批的PD-1/PD-L1免疫药物已经有多个，包括Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前两个为抗PD-1抗体，后两个为抗PD-L1抗体。

这些药物已获批治疗多种癌症，这里为大家汇总了一张图，帮助你一目了然：

FDA批准PD-1/PD-L1免疫药物的适应症

6月15日，中国首个PD-1单抗欧狄沃（Opdivo）获得CFDA的正式批准，用于二线治疗EGFR阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。是第一个在中国获批的PD-1/PD-L1类药物。

欧狄沃通过与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断了肿瘤细胞表面PD-L1配体和T细胞表面PD-1受体结合，从而使T细胞恢复杀伤肿瘤的功能，即免疫系统被重启。

欧狄沃恢复CTL杀伤功能，抑制T细胞衰竭

2Nature：外泌体PD-L1蛋白--癌细胞抑制免疫反应的“洲际导弹”

众所周知，虽然近年来以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法正在颠覆着整个癌症治疗领域，但是令人诟病的是，只有约25%的患者能够从这类免疫疗法中获益。

对许多癌症患者来说，免疫疗法可以挽救生命，但是有近乎75%的患者对PD-1/PD-L1免疫疗法无效。这类疗法费用昂贵并且具有毒副作用，因此了解哪些患者会作出反应将是有帮助的。

8月8日，国际专业学术期刊Nature报道来自人类黑色素瘤细胞分泌携带着PD-L1蛋白的外泌体。外泌体PD-L1如图“洲际导弹”，直接结合T细胞并抑制这些T细胞的功能，从而抑制T细胞的免疫活性。

这项研究以一种颠覆现有观念的方式展示了癌症如何采取一种系统性方法来抑制免疫系统，有助于重新理解PD-L1/PD-1介导肿瘤免疫逃逸机制。

外泌体PD-L1抑制T细胞的免疫活性

它还指出了鉴定血液中的生物标志物，可能有助于及早预测哪些癌症患者会对免疫疗法作出反应，并提供一种追踪这类疗法治疗效果的方法。

通过测量治疗前的PD-L1水平，肿瘤学家们可能能够预测患者的肿瘤负荷程度并将它与治疗结果关联在一起。此外，血液测试可能测量治疗的有效性，比如外泌体中的PD-L1水平可能指示免疫检查点抑制剂对T细胞的活化水平。

在未来，或许我们可以将癌症视为一种慢性疾病。正如糖尿病患者使用血糖仪测量血糖水平一样，监测循环外泌体上的PD-L1蛋白和其他的蛋白生物标志物可能将成为临床医生和癌症患者的一种密切关注治疗方法的方式。

3二甲双胍降解PD-L1的关键机制：通过磷酸化/糖基化修饰

二甲双胍有助于控制血糖(葡萄糖)水平，是治疗糖尿病患者的真正主力。除了在糖尿病治疗领域无可撼动的地位，二甲双胍近年来也被接连发现抗癌活性。

近日，Molecular Cell杂志上刊登了MD Anderson癌症中心华人学者洪明奇团队的最新研究成果，二甲双胍竟然能够导致癌细胞表达的PD-L1降解，解除癌细胞对免疫细胞的压制，从而提高抗癌能力！

研究者们在人类癌症患者中观察到了对应的现象，在多种癌症小鼠模型中也确认了很好的治疗效果！除此以外，将二甲双胍与CTLA-4抑制剂联用，也得到了更好的抗癌效果，说明二甲双胍或许可以作为辅助用药增强PD-1/PD-L1之外免疫治疗的效果！

二甲双胍是如何降解PD-L1蛋白？是通过两种蛋白质翻译后修饰。

PD-L1从基因转录翻译成蛋白，首先要在内质网经过一系列的糖基化修饰。连接上的多糖分子能够帮助蛋白质折叠成正确的三维结构、协助蛋白质的胞内转运、还参与某些免疫原蛋白的功能。糖基化后的PD-L1，随细胞转运网络输送到细胞的表面。

二甲双胍促进PD-L1磷酸化导致糖基化修饰紊乱

二甲双胍处理后，首先激活AMPK，AMPK则会令PD-L1蛋白195号位上的丝氨酸（S195）磷酸化，进而影响PD-L1的糖基化过程。糖基化修饰异常的PD-L1不能正常折叠和转运至细胞质膜等，最终被降解。

研究者在小鼠中验证了这个通路。在PD-L1经过修饰、不能被磷酸化的小鼠中，二甲双胍的抗癌作用显著下降，可见磷酸化就是关键。

研究发现二甲双胍可作为PD-L1的抑制剂参与细胞的免疫反应，研究者尝试在小鼠中同时使用二甲双胍和CTLA-4抑制剂进行治疗，在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种癌症中，这种联合疗法都取得了更好的治疗效果。

值得一提的是，研究人员发现，就算阻断PD-L1的磷酸化，二甲双胍还是产生一定的抗癌作用，可见AMPK可能不是它唯一的通路。在另一项临床研究中，同时患有乳腺癌和糖尿病的患者，服用二甲双胍的那些化疗后完全缓解率也更高（24% vs 8%），而众所周知，酰化修饰与糖尿病等代谢疾病紧密关联，也可能与酰化修饰有关。

磷酸化使PD-L1糖基化修饰紊乱，我们之前也报道过KATA2同时介导乙酰化修饰与琥珀酰化修饰，（详情请戳：KAT2A一饰两角，在乙酰转移酶和琥珀酰转移酶间切换),可见不同的蛋白质修饰之间存在神奇的联系。

蛋白质修饰作为生命科学的热门领域，还有很多未知等我们探索。

参考文献

Gang Chen, et al. (2018) Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature. 

Jong-Ho Cha, et al. (2018) Metformin Promotes Antitumor Immunity via Endoplasmic-Reticulum-Associated Degradation of PD-L1. Molecular Cell.

以上即为PD-1/PD-L1免疫疗法近日接连获的重要突破，景杰生物致力于推动蛋白质组学技术在各领域的发展与运用，提供的高通量蛋白质(修饰)组学解决方案与高灵敏度的修饰类抗体，助力免疫应答、感染免疫、免疫细胞的分化发育等研究运用。

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