CELL重磅！袁钧瑛课题组衰老诱发神经退行性疾病的重要分子机理
景杰生物/报道
神经退行性疾病，包括阿茨海默症（AD）、脊髓侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）等，都是与衰老相关的疾病。随着生活水平的提高和平均寿命的延长，该类疾病的患病人数会显著上升。世界卫生组织预测，到2040年，神经退行性疾病将会取代癌症，成为人类第二大致死疾病。但是目前我们并不了解衰老是如何促进神经退行性疾病的发生的。所以衰老促进神经退行性疾病的分子机理是目前神经科学研究的重点课题之一。
8月23日，国际专业学术期刊Cell杂志发表了中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的袁钧瑛课题组的研究成果。该课题组经过多年研究，发现了细胞死亡信号通路中的关键调节因子RIPK1在神经退行性疾病中的重要作用。
RIPK1是“受体作用蛋白激酶”家族成员之一，负责细胞凋亡、细胞坏死、细胞炎症等生理过程的开启与调控。TBK1是先天免疫与细胞自噬过程中的重要调节蛋白，研究发现TBK1能够直接结合到细胞死亡复合物中磷酸化修饰RIPK1，进而抑制RIPK1的激活以及伴随细胞程序性死亡。
在TBK1缺失的情况下，RIPK1从被抑制的状态中得以解脱，并引发细胞死亡，从而导致一部分家族性脊髓侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）的发生。
有意思的是，TBK1突变是导致ALS/FTD的重要因素，但是大部分TBK1突变的携带者仍然在60岁之后发病，暗示衰老在TBK1突变引发ALS/FTD的过程中起到重要的推动作用。因此，文章接下来研究了衰老是如何在TBK1部分缺失的情况下促进ALS的发生。
作者分析了青年与老年人额叶皮层的表达变化，发现另一个RIPK1的抑制因子TAK1在老年人脑中表达量显著降低。这一现象提示了衰老会导致TAK1对于RIPK1的抑制作用逐渐降低。
该研究首次发现了衰老对于AL/FTD发病的分子机理:TBK1的突变削弱了对RIPK1的磷酸化和抑制，衰老引起的TAK1降低与TBK1的缺失有叠加作用,同样促进了RIPK1的活化，多方面因素共同作用导致RIPK1的激活导致神经退行性疾病的发生。
袁钧瑛课题组的研究证明了靶向抑制RIPK1以及RIPK1相关的病理过程可能才是更有效的ALS/FTD治疗方案，也启发了我们，对RIPK1及其翻译后修饰的研究，可能有助于我们更有效的寻找ALS/FTD的发病机理以及治疗靶点。
参考文献：
D. Xu et al.,(2018) TBK1 suppresses RPK1-driven apoptosis and inflammation during development and in aging. Cell In press.
想了解蛋白质组学与修饰组学更多领域运用，可后台点击行业精选-关键词检索，搜索相关学科热点。其他技术业务咨询可联系当地销售或点击景杰生物-在线客服进行沟通咨询！
▼往期精彩回顾▼
衰老与组蛋白修饰：CELL：单细胞水平揭示衰老过程中组蛋白修饰变化
蛋白质组学JCR：2018年蛋白质组学JCR（期刊引用报告）
磷酸化与代谢：磷酸化组学揭示T细胞激活后的信号通路和代谢途径的动态变化
琥珀酰化与肿瘤：SIRT5调节SHMT2的去琥珀酰化水平而促进肿瘤增殖
精准医学与蛋白组学
海量文献解读
行业前沿报导
长按二维码关注我们