NAT COMMU：磷酸化组学揭示三阴性乳腺癌临床分类标记物

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景杰生物/报道

三阴性乳腺癌（TNBC）是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。是最罕见，也是最具侵略性和最难治疗的乳腺癌类型。对于这种类型的癌症，研究人员迄今没有找到针对预后或对不同治疗反应的可能性对患者进行分类的标记物。

8月29日，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的科学家在国际专业学术期刊Nature Communications上发表的研究成功地找到了分类的标志物。研究人员运用磷酸化组学对34名患者的肿瘤样本展开分析，鉴定出六种蛋白激酶，其功能状态可预测三阴性乳腺癌的演变，这是第一次将可治愈的患者与可能复发的患者区分开来。

此外，研究人员还确定了新的药理学指标，找到了在医院中检测上述蛋白质的方法，因此在未来它可能会发展成为一种常规的临床试验。

研究背景

几十年来对癌症基因组学的研究已经在许多癌症中发现了显性基因突变，这些突变决定了肿瘤的进展并指导了个性化治疗途径的设计。这类针对每种肿瘤的特定疗法比传统化学疗法更有效，也是近年来在癌症治疗中取得的进步的主要原因。

但是，三阴性乳腺癌是由多种突变引起的，这些突变以每种患者的独特组合方式共同起作用。到目前为止，尚无法找到能够提供预后指标或药物治疗反应的显性基因突变。

因此，本文的研究人员选择不分析三阴性乳腺癌中涉及的基因，而是分析它们的产物：合成由这些基因排序的蛋白质。他们的假设是，患者的众多遗传改变可以转化为所有肿瘤蛋白质及其蛋白质组的功能状态的可识别模式-即激活与否。

研究结果

研究人员选择运用高通量磷酸化组学，来构建功能性TNBC分类。研究人员对34名患者的肿瘤样本进行磷酸化组学分析，发现其中159个磷酸化位点被上调，其中11个高活性激酶调控磷酸磷酯的水平。运用生物信息学分析，研究人员最终确定了六种激酶（PRKCE, c-Kit, p-ERK (Thr202/Tyr204), p-P70S6K (Thr389), p-PNKP (Ser114/Thr118), CDK6)），这6个激酶导致了复发患者蛋白质组的活化模式的形成。

作者对上述研究结果进行了放大样本的验证（样本选择：170名患者样本），证实了这六种激酶作为标记物的价值。没有这些蛋白质被激活的患者有95％的机会被治愈，或者至少在治疗后12年没有复发。然而，即使六种激酶中的一种活跃，复发的风险会增加十倍。基于这6个激酶设计的药物方案在TNBC细胞系和患者来源的异种移植物中显示出良好的抗肿瘤活性。 

Fig.1 激酶与遗传图谱的临床运用

综上所述，本研究阐明了与TNBC相关的磷酸位点和激酶，并提出了一个基于靶点的TNBC临床分类系统。目前，研究人员正在关注疾病的其他阶段验证这些标志物，包括标准化激酶诊断测试，以及使用本文所述的治疗组合对晚期疾病患者组织临床试验等。

本文代表了生物研究从基因组学到蛋白基因组学的演变与发展，文章从磷酸化组学角度，研究直接与生命活动相关的蛋白质变化，对于类似的研究与临床运用，具有较好的启发作用。

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参考文献：

Ivana Zagorac, et al., 2018, In vivo phosphoproteomics reveals kinase activity profiles that predict treatment outcome in triple-negative breast cancer. Nature Communications.

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