Science：关联遗传学与疾病的血清蛋白共调控网络
景杰生物/解读
研究对象：衰老
样本：5457名65岁以上冰岛人血清
发表期刊：Science
发表单位：美国国家衰老研究所
发表时间：2018. 08
关键词：血清蛋白；衰老；疾病
曾几何时，长生不老一直是人类的美好愿望，而现实是每个人都会遇到生老病死，所以很多的科学家都希望通过研究来找到延长我们人类寿命的奥秘。目前普遍认为机体衰老是细胞衰退、DNA退化、饮食精神因素、衰老基因活跃等各种内外因素综合作用的结果，但仍未形成统一的衰老理论。DNA双螺旋结构的发现者，诺贝尔奖获得者James Watson指出“DNA是剧本，而蛋白质才是生物界的演员”。既然蛋白质对机体的生长发育至关重要，那么在衰老过程中机体有哪些蛋白质参与，发生了什么变化及其对衰老有什么具体作用呢？
2018年8月，国际专业学术期刊Science在线报道了美国国家衰老研究所等多个机构的科学家的研究成果。研究人员通过研究5457名65岁以上志愿者体内的血清蛋白，发现了多个参与衰老进程及相关疾病的蛋白质网络模块，并指出这些蛋白网及其核心蛋白显著影响衰老及相关疾病比如冠心病（CHD），心力衰竭（HF），II型糖尿病和代谢综合征（MetS）。同时联合GWAS分析，鉴定到1046个重要的SNP-血清蛋白顺式调控关系以及SNP反式调控血清蛋白进而影响衰老相关疾病的发生发展。
1 血清蛋白质的鉴定及共调控网络分析
研究人员利用自己开发的DNA核酸适配体[2]（能结合蛋白质的短链序列）从来自冰岛5457名人员的血清中鉴定到4137种蛋白，通过加权基因共表达网络[3]分析，依据表达模式将这些蛋白划分为27种不同的血清蛋白网模块（PM1-PM27），每个模块包含21至692个不等数量的 蛋白质，进而依据模块功能将其划分为5个大类（super-cluster）。
2 血清蛋白调控网络模块与疾病的相关性分析
研究人员通过奇异值分解转换（singular value decomposition and transformation）进行模块eigenprotein（E(q)）与衰老相关疾病的相关分析，如图2所示，与年龄相关的疾病，如冠心病（CHD）、心力衰竭（HF）、II型糖尿病和代谢综合征（MetS）与不通过的血清蛋白模块直接相关，不同疾病之间模块差异显著：PM1模块主要与II型糖尿病和代谢综合征相关，而super-clusterII中PM6/9/10主要与冠心病和心力衰竭相关。
图2 血清蛋白调控网络模块与特定类型疾病关联分析
3 模块核心蛋白hub与疾病的相关性分析
为了进一步探究与疾病相关的血清蛋白模块中的关键核心蛋白（hub），利用统计算法计算各血清模块中核心蛋白的connectivity（Ki）和疾病（β-coeff）的相关性，结果显示PM1模块中CMPK1蛋白与II型糖尿病相关系数r达到0.86，PM10模块DYRK3蛋白和PM17模块SUMO3蛋白与心力衰竭相关系数R分别达到0.78和0.756，暗示多个模块与特定类型疾病的协同相关性，呈现显著的正负相关性。
图3 血清调控网络核心蛋白hub与特定类型疾病相关性分析
4 SNP调控血清蛋白网模块分析
为了探究GWAS鉴定出的DNA遗传变异SNP位点与疾病之间的关系，研究人员利用邦弗朗尼校正找到1046个pSNP顺式调控血清蛋白模块的调控关系，同时发现lead GWAS SNP 通过反式远端调控血清蛋白模块进而影响特定类型疾病的发生和发展。
图4 pSNP顺式和反式调控脂肪相关血清蛋白模块
研究人员利用独立开发的DNA酸适配体技术平台鉴定到4137种血清蛋白，划分不同血清蛋白网模块，不仅分析不同血清蛋白模块与衰老疾病的相关性，更重要是揭示模块中关键核心蛋白与冠心病（CHD）、心力衰竭（HF）、II型糖尿病和代谢综合征（MetS）的发生呈显著正负相关，同时联合GWAS的SNP数据，建立SNP顺式或反式调控血清蛋白模块影响其功能导致相关疾病的互作关系.
值得一提的是，血清蛋白网络是如何被调节的，有将近60%的机制目前并不清楚，因此，后期还需要进行更为深入的研究来阐明机体血液中多种蛋白质网络与机体老化发生之间的密切关联。
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参考文献：
1 Emilsson V, et al. (2018) Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science.
2 D. R. Davies, et al. (2012) Unique motifs and hydrophobic interactions shape the binding of modified DNA ligands to protein targets. PNAS.
3 B. Zhang, et al. (2005) A general framework for weighted gene co-expression network analysis. Stat. Appl. Genet. Mol. Biol.
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