Cell | 蛋白相互作用研究指明三大致命病毒药物靶点
景杰生物/报道
景杰编者按：埃博拉病毒、登革热病毒和寨卡病毒，这三大病毒每年感染数百万人，导致严重疾病、出生缺陷或死亡，并且无药医治。
2018年9月，来自德国的研究人员在著名学术期刊Nature上报道了最新的研究成果：利用蛋白质组学分析ZIKA病毒和寄主细胞的相互作用。
研究揭示了很多之前未知的，和ZIKA病毒相关的寄主因子，同时也在磷酸化水平揭示ZIKA病毒对寄主细胞信号的影响，为以后开发相关的治疗方法提供重要的思路。研究提示了利用蛋白质组学、磷酸化组学在分析病原微生物和寄主细胞相互作用中的重要性。
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近日（2018年12月13日），国际著名学术期刊Cell以背靠背形式，发表了针对病毒与宿主相互作用的两项新的研究，论文标题分别为“Protein Interaction Mapping Identifies RBBP6 as a Negative Regulator of Ebola Virus Replication”和“Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and Zika Virus Pathogenesis”。
来自格拉德斯通研究所、加州大学旧金山分校等单位的研究人员运用系统的蛋白质-蛋白质相互作用策略，阐述了这三种病毒劫持、感染人体细胞的关键途径。
通过比较不同病毒图谱，研究人员发现了被几种病毒靶向的人类蛋白。另外，他们还证明了寨卡病毒如何引起婴儿小头畸形，打开了预防出生缺陷的一道新门。
人体细胞中发现抗埃博拉病毒蛋白
与其他病毒一样，埃博拉病毒会入侵宿主细胞并利用这些细胞进行复制，但对于感染期间病毒侵入的具体途径和细节，目前科学家还知之甚少。
在第一篇论文中，研究人员采用了亲和标记纯化质谱（AP-MS）技术，探查人类蛋白和埃博拉病毒蛋白之间的相互作用，研究共鉴定到194种病毒-人类互作，涉及6种埃博拉病毒。他们不仅发现了埃博拉病毒蛋白VP30和人类蛋白RBBP6之间相互作用的有力证据，还确定了RBBP6与VP30结合的23个氨基酸区域。
除此之外，RBBP6蛋白同时也出现在其他的病毒-蛋白相互作用图谱中，意味着它在免疫系统中可能起着重要作用。
埃博拉病毒蛋白VP30和人类蛋白RBBP6之间相互作用
结果证明，RBBP6模仿了一种名为NP的埃博拉蛋白。埃博拉病毒复制需要VP30和NP彼此结合。人类RBBP6蛋白通过与VP30连接打断这个过程，阻断两种埃博拉病毒蛋白连接，从而阻止病毒复制。
而进一步研究表明，抑制RBBP6会刺激病毒转录，加速埃博拉病毒的复制；而上调RBBP6蛋白表达则会有效抑制埃博拉病毒复制，阻止病毒感染。
这项研究的意外之处在于，出发点是寻找病毒攻击宿主（人类细胞）的方式，结果却找到了我们人类抵御病毒的天然方法。我们之前常常发现病毒蛋白质进化成模拟人类蛋白质的模样，但本研究却恰恰相反。
战胜登革热和寨卡
在第二篇论文中，Krogan实验室与西奈山医学院和贝勒医学院合作，探索了蚊子传播引发临床症状的登革热和寨卡病毒。研究人员假设，病毒在蚊子和人类细胞中的复制方式基本相同，靶向相互作用蛋白可能是抗感染的最佳方法。
通过比较不同病毒图谱，研究人员发现这2种病毒在2种不同物种的宿主中共享一种相互作用：病毒NS4A蛋白和宿主SEC61蛋白。
众所周知，SEC61在某些癌症中起着关键作用。研究人员把针对SEC61蛋白的癌症治疗候选药物加入蚊子和人类细胞中后，可以成功地消除人类细胞由登革热和寨卡引起的感染。
研究发现这种早期药物，对人和蚊子细胞中的寨卡和登革热都具有很强的抗病毒活性。当然，还需要调整优化它的安全性和有效性，最后才能在人类患者中进行测试。
寨卡病毒如何引起小头畸形
虽然登革热和寨卡非常相似，但只有寨卡才会引起破坏性的出生缺陷，因此，在最后一组实验中，Krogan团队特意针对寨卡病毒蛋白，与人类蛋白相互作用开展了研究。
结果发现寨卡病毒NS4A蛋白与人类ANKLE2蛋白作用较为显著。而后者对大脑发育很重要，此前的研究表明，ANKLE2突变与遗传性小头有关。
寨卡蛋白似乎抑制了ANKLE2功能，最终损害大脑发育。阻断NS4A蛋白与人类ANKLE2蛋白作用，能够预防寨卡感染导致小头畸形的出生缺陷。
寻找更多的重叠蛋白
通过靶向这两项研究中鉴定出的蛋白相互作用---特别是人类蛋白RBBP6和SEC61，这些研究人员能够根除人类细胞中的所有这三种病毒，这是开发出靶向埃博拉病毒、登革热病毒和寨卡病毒的新疗法的重要开端。
这些研究将继续在加州大学旧金山分校的宿主病原体图谱计划（Host Pathogen Mapping Initiative）和格拉德斯通研究所的BioFulcrum病毒与传染病研究计划（BioFulcrum Viral and Infectious Disease Research Program）下继续开展。这两种影响深远的研究计划已产生HIV、结核杆菌、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、人乳头瘤病毒和衣原体的蛋白-蛋白相互作用图谱。
研究发现不同病毒劫持的蛋白之间存在重叠，不仅如此，这些相同的蛋白经常在具有遗传根源的疾病（比如癌症和自闭症）中发生突变。在这些看似无关的疾病之间找到更多的共性，我们就能够更好地确定治疗这些破坏性疾病的疗法。
参考文献
Pietro Scaturro , et al., 2018, An orthogonal proteomic survey uncovers novel Zika virus host factors. Nature.
Jyoti Batra, et al, 2018. Protein Interaction Mapping Identifies RBBP6 as a Negative Regulator of Ebola Virus Replication. Cell.
Priya S. Shah, et al, 2018. Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and Zika Virus Pathogenesis. Cell.
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