NCB重磅综述：表观遗传的失调与癌症的发生
景杰生物/报道
几乎每种细胞发挥功能都需要动态控制其基因组结构。DNA通过与组蛋白相互作用形成染色质，将近2米的DNA在这种结构下被包装在小于10微米的空间中。染色质可以通过几个过程进行调节，包括DNA 修饰、组蛋白修饰和蛋白质复合物的结构重塑。这些机制单独或/和共同发挥作用以调节全基因组拓扑和基因表达，从而调节细胞分裂、细胞分化以及组织器官发育。
染色质调节的中断可能具有非常不利的影响。在全外显子和全基因组水平中的研究结果表明，50%的癌症中都存在染色质组织和编码染色质相关蛋白的基因的突变。甚至在一部分癌症中，此类染色质改变代表唯一的遗传异常，为癌病起始，致病功能提供强有力的支持。这些无一不证明，染色质调控的改变在癌症发生发展中的重要作用。
染色质改变是表观遗传学 ( epigenetics ) 的重要内容。所谓表观遗传学就是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。而让大家愿意深入研究癌症中染色质调节机制的一个重要动力就是表观遗传变化原则上是可逆的。所以，在未来通过安全有效的靶向表观遗传改变位点，将成为癌症治疗的新的希望。
近日，国际专业学术期刊Nature Cell Biology发布了一篇重磅综述文章：Chromatin regulatory mechanisms and therapeutic opportunities in cancer。在这篇综述中，作者详细讨论了癌症各种表观遗传的失调，突出染色质结构和调节方式的致癌机制，并提出了针对染色质调控的新型干预策略。
1 染色质结构的调节机制
染色质的主要功能单元是核小体核心颗粒，其由~146个DNA碱基围绕在组蛋白八聚体上组成。所述组蛋白八聚体由组蛋白H2A，H2B，H3和H4组装。Linker DNA连接核小体核心颗粒，形成经典的“串上珠子”，通常用于描述原始染色质结构。接头组蛋白H1在DNA进入和出口位点与核小体核心颗粒结合，以赋予核小体稳定性并促进高级染色质结构 ( 图1a ) 。染色质可以以异染色质的形式密集包装，其在转录过程中基本上是不可接近的，因此包含无活性基因；而开放和可接近的常染色质，其含有更多数量的活性基因。动态严格地调控染色质结构，对于及时、协调和适当的基因表达至关重要。
DNA修饰蛋白、组蛋白修饰蛋白以及ATP依赖性染色质重塑复合 ( chromatin remodelling complexes，CRC ) 是促进染色质拓扑和调节变化的三组蛋白质。DNA修饰蛋白对DNA本身 ( b ) 进行共价修饰，如胞嘧啶甲基化（5-甲基胞嘧啶 ( 5mC ) 或5-羟甲基胞嘧啶 ( 5hmC ) ，分别使基因被调控为无活性或有活性状态。
组蛋白修饰蛋白在组蛋白球状结构域或组蛋白尾上介导超过200个不同的共价翻译后修饰，以改变局部染色质紧密程度、核小体动力以及其他染色质结合蛋白的募集，因此，开启转录 ( c ) 。最后，包含>100种不同蛋白质亚基的多样化的CRC组利用ATP水解来动员核小体，从而调节染色质结构 ( d ) 。
哺乳动物细胞中的染色质调节过程
总之，基因组结构和基因表达受多种蛋白质和修饰的控制，可以在特定位点全局性或局部协调动态过程，在细胞分裂，分化和发育，以及细胞稳态中发挥重要作用。
2 DNA共价修饰
DNA修饰是指DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因处于不同修饰状态。DNA甲基化是目前研究最充分的表观遗传修饰形式。正常的甲基化对于维持细胞的生长及代谢等是必需的，而癌症中常发现异常的DNA甲基化状态，比如全局低甲基化和局灶性启动子/增强子高甲基化是癌症中的常见表型。异常的甲基化一方面可能使抑癌基因无法转录，另一方面也会导致基因组不稳定。
DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs ) 催化，其通过S-腺苷甲硫氨酸甲基供体19在胞嘧啶的碳-5位上沉积甲基。在DNMT家族的五个成员中，DNMT3A和DNMT3B经典地被认为是从头甲基转移酶，其定位于中心体周围的异染色质上以沉默基因表达。总的来说，DNMT参与造血干细胞分化、组织发育、成体组织完整性和免疫功能。
DNA甲基化模式在各种恶性肿瘤中被破坏，但是最近才发现了编码DNA甲基化和去甲基化机制的基因的畸变。DNMT3A突变，包括在热点催化结构域中发现的突变，存在于约25％的成人急性髓性白血病 ( AML ) 病例中，指向DNMT3A作为重要的肿瘤抑制因子。
DNMT和TET酶以及AM1中的相关改变
3 组蛋白修饰因子
大量的组蛋白尾部修饰和控制它们的蛋白质代表了染色质调节系统的关键组成部分，因为它们有助于染色质调节蛋白和蛋白质复合物的定位和功能。已经鉴定出超过150种组蛋白修饰蛋白，并且它们的失调可导致癌基因的不适当激活，或相反地，肿瘤抑制因子的失活。全局性组蛋白修饰特征的变化在癌症中很常见。
组蛋白修饰酶主要包括组蛋白脱乙酰酶 ( HDAC ) 和组蛋白乙酰转移酶，其控制赖氨酸乙酰化；甲基转移酶和去甲基化酶，调节赖氨酸甲基化；精氨酸甲基转移酶，促进精氨酸甲基化；以及各种激酶和磷酸酶。另外的组蛋白修饰包括瓜氨酸化，SUMO化，ADP核糖基化，脱氨基和巴豆酰化。
HDAC及其相关的去乙酰化功能在细胞周期调节，细胞凋亡，DNA损伤修复和其他细胞过程中起重要作用，并且通常在癌症中观察到它们的失调。例如，在乳腺癌和结肠直肠癌以及血液系统恶性肿瘤中观察到I，II和IV类HDAC的上调。已有几种HDAC抑制剂已被美国FDA批准用于癌症治疗，还有一些正在临床试验中评估实体和血液系统恶性肿瘤。鉴于HDAC抑制剂单药治疗在实体肿瘤中基本无效，目前正在临床试验中对各种联合治疗方案进行评估。与其他染色质调节剂一样，有效的治疗反应可能需要开发针对特定而非全局性的HDAC活性转抑制的强效小分子。
除了靶向HDAC以外，一些治疗药物还可以靶向PcG ( Polycomb group ) 抑制性复合物1和2 ( PRC1和PRC2 ) ，以及MLL ( KMT2A ) 。
组蛋白H3甲基化修饰和其在癌症中的破坏
4 染色质重塑复合物
染色质重塑是一种多亚基复合物，利用ATP水解的能量重新定位，弹出，滑动或改变核小体的组成，使DNA结合蛋白和转录机制能够接近DNA，从而促进基因表达 。染色质重塑蛋白在细胞分化，分裂和DNA复制中发挥重要作用。四类染色质重塑复合体包括哺乳动物SWI / SNF ( mSWI / SNF ( BAF ) ) ，模拟SWI，INO80和核小体重塑/脱乙酰化的染色体解旋酶DNA结合复合物。每种复合物的催化活性依赖于SWI / SNF2样核心ATP酶/解旋酶的活性，其中辅助亚基含有DNA和组蛋白结合基序。在这些家族中，组合亚基组装提供了广泛的复杂多样性。因此，大多数哺乳动物染色质重塑器通常进一步细分为每个家族中的多个亚复合体。
在CRC家族中，最广泛突变的类别是mSWI / SNF复合物。外显子组测序研究表明，超过20％的癌症中含有mSWI / SNF编码基因的突变，其中一些被认为是肿瘤发生的关键驱动因素。特别地，已知罕见的癌症，例如滑膜肉瘤，恶性横纹肌样瘤（MRT ) ，透明细胞脑膜瘤等，均匀或接近均匀地由mSWI / SNF复合物亚基基因的扰动引起。在果蝇和人类中，SWI / SNF复合物抑制PRCs以激活基因表达，表明它们可以发挥除直接核小体重塑之外的特异性ATP依赖性功能。然而，这种机制的生化和结构基础仍然未知。
癌症中的CRCs：关注mSWi / SNF（BAF）复合物
5 总结
过去几十年的研究揭示了染色质调节过程中断对人类疾病，特别是癌症的重大贡献。全基因组技术的进步突出了编码染色质相关蛋白的基因的频繁突变，可以发现意想不到的合成致死机会，并使得结构和功能解剖日益全面。本文回顾了我们对染色质组织和调节各个层面的致癌机制的理解的最新进展，并讨论响应的治疗干预新策略。
参考文献
Chromatin regulatory mechanisms and therapeutic opportunities in cancer
Nat Cell Biol. 2019 Jan 2. doi: 10.1038/s41556-018-0258-1.
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