研究组蛋白甲基化，科学家找到了可能治疗骨质疏松症的新靶标
景杰生物/报道
编者按：不久前，我们与大家回顾总结了“表观遗传学”领域2018年度的亮点研究(表观遗传学亮点研究：上篇、下篇)。众多周知，疾病的发生、发展受到表观遗传的调控。近年来，科学家们从表观遗传学，特别是组蛋白修饰的的角度，揭示了诸多疾病相关的新颖的调控机制，在抵御人类疾病、开发多种新型疗法上取得了重要的研究进展。
骨质疏松症是一种常见的老年退行性骨病。目前临床上对于骨质疏松症仍然缺乏更有效的治疗手段。成骨细胞来源于骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)，负责骨的构建和生成。激活成骨细胞促进骨形成，从而形成健康的骨，是治疗骨质疏松的一个新的重要策略。
近年来，表观遗传对于BMSCs的影响受到关注。组蛋白甲基化被认为是BMSC向成骨系或脂肪系分化的重要调节因子。最近，专业学术期刊Bone research、Plos Biology、J Cell Mol Med上发表多篇学术文章，报道了科学家针对组蛋白甲基化的研究成果，研究揭示了多个组蛋白甲基化相关酶是潜在的骨质疏松症治疗的新靶标。
本文中，我们对相关研究进行整理，与大家一起学习！
Bone research : 组蛋白去甲基化酶LSD1调控成骨细胞的分化
2018年4月26日，专业学术期刊Bone research 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组的研究成果：Histone demethylase LSD1 regulates bone mass by controlling WNT7B and BMP2 signaling in osteoblasts。研究发现组蛋白去甲基化酶LSD1作为一个关键负向调控因子调节骨形成，揭示了一个潜在的治疗骨质疏松的药物靶点。
研究人员通过筛选中胚层间质干细胞向成骨细胞的分化调节因子，发现组蛋白去甲基化酶LSD1能调控成骨细胞的分化。在小鼠的间充质干细胞内敲除LSD1导致骨量上调以及骨重塑速率加快。体外实验表明在人的间充质干细胞中敲低LSD1或是在小鼠骨髓基质细胞中敲除LSD1都将加强成骨细胞的分化。
进一步，研究人员鉴定出BMP2和WNT7B蛋白是LSD1直接调控的底物，当LSD1被抑制或缺失后，BMP2和WNT7B高表达激活了BMP和mTORC1信号通路，进而促进成骨细胞的分化和骨量的提升。此外，LSD1的抑制剂Tryanylcypromine (TCP)能够有效地增强小鼠的骨量，提示LSD1可以作为骨质疏松症的候选治疗靶点。
Plos Biology：组蛋白甲基转移酶SETD2调控骨髓间质干细胞命运决定
2018年11月13日，邹卫国研究组再次在学术期刊Plos Biology在线发表最新研究成果，题为“H3K36 trimethylation mediated by SETD2 regulates the fate of bone marrow mesenchymal stem cells”，研究首次揭示了组蛋白甲基转移酶SETD2介导的组蛋白H3k36三甲基化修饰在骨髓间质干细胞命运决定中的作用，建立了骨骼系统衰老的小鼠模型，并揭示了骨质疏松症治疗新靶标。
SETD2 (SET-domain-containing 2)是负责组蛋白H3K36三甲基化的甲基转移酶。在本项研究中，研究人员通过在BMSCs中条件性敲除SETD2基因，发现5周龄年轻小鼠骨髓腔中充满大量脂肪细胞，而骨量显著下降，模拟了老年性骨质疏松症的表型。
通过对野生型和模型小鼠BMSCs进行RNA-seq和H3K36me3-ChIP-Seq的联合分析，研究人员鉴定了H3K36三甲基化调控的关键因子脂多糖结合蛋白LBP。LBP是分泌型蛋白，在模型小鼠中表达下降。过表达LBP能够抑制BMSCs细胞向脂肪分化，促进成骨向分化。
进一步的机理研究表明，H3K36的三甲基化水平可以调节LBP的转录起始和延伸。该工作揭示了组蛋白甲基转移酶SETD2介导的H3k36三甲基化在骨髓间质干细胞命运决定中的作用，同时为骨质疏松的治疗提供了潜在的药物靶点。
由SETD2介导的H3k36me3
通过促进LBP表达调控BMSC命运决定
J Cell Mol Med：组蛋白去甲基化酶KDM7A调节脂肪形成和成骨分化
2019年1月7日，天津医科大学王宝利研究团队等在学术期刊J Cell Mol Med发表题为：Histone demethylase KDM7A reciprocally regulates adipogenic and osteogenic differentiation via regulation of C/EBPα and canonical Wnt signalling的最新研究成果。研究揭示了组蛋白表观遗传甲基化调节间充质干细胞的谱系分化，详细阐述了组蛋白赖氨酸脱甲基酶KDM7A对间充质干细胞成骨和成脂分化的作用机制。
KDM7A是一类组蛋白赖氨酸脱甲基酶，研究发现细胞中内源性KDM7A的沉默阻止了脂肪形成分化，同时促进了成骨分化。相反，祖细胞中野生型KDM7A的过表达增强了脂肪形成分化，同时抑制了成骨分化。当进行消除KDM7A的酶活性的点突变时，KDM7A对细胞分化的影响大大减弱。
机制研究表明，Kdm7a的沉默下调CCAAT /增强子结合蛋白α（C /EBPα）的表达和分泌的卷曲相关蛋白1（Sfrp1）。KDM7A直接结合C/EBPα和Sfrp1的启动子并去除组蛋白甲基化标记H3K9me2和H3K27me2。此外，Kdm7a的沉默激活了经典的Wnt信号传导。此后，通过沉默ST2中的Sfrp1激活经典Wnt信号传导减弱了脂肪形成分化的刺激和KDM7A对成骨分化的抑制。
该研究表明，KDM7A通过C/EBPα和经典Wnt信号传导的表观遗传控制来平衡干细胞的脂肪形成和成骨分化，并提示控制KDM7A作用具有减少代谢紊乱如骨质疏松症的表观遗传学观点。
参考文献：
Sun Jun, et al., 2018, Histone demethylase LSD1 regulates bone mass by controlling WNT7B and BMP2 signaling in osteoblasts. Bone research.
Wang Lijun, et al., 2018, H3K36 trimethylation mediated by SETD2 regulates the fate of bone marrow mesenchymal stem cells. Plos Biology.
Yang Xiaoyue, et al., 2019, Histone demethylase KDM7A reciprocally regulates adipogenic and osteogenic differentiation via regulation of C/EBPα and canonical Wnt signalling. J Cell Mol Med.
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