蛋白质组学揭示特发性炎性肌病发病关键机制 | Rheumatology

景杰学术/解读

多肌炎和皮肌炎（polymyositis and dermatomyositis，PM/DM）是一组骨骼肌的系统性、非化脓性炎性疾病，主要累及四肢近端及颈部肌群，临床表现为对称的近端肢带肌、颈部甚至咽部肌肉无力和萎缩，严重者导致心肌、呼吸肌群受累，引起死亡。PM/DM还可累及多种脏器，伴发肿瘤或其他结缔组织疾病，DM尚可伴有特异性皮疹。目前倾向于将两者统称为特发性炎性肌病。

3月25日，中南大学湘雅医院等机构的研究者在医学风湿病学专业期刊Rheumatology上发表文章，应用蛋白质组学技术分析DM与PM患者相较于健康人肌肉组织在蛋白质大分子层面的差异，筛选到疾病关键蛋白DYSF，且通过实验证明DYSF与HLA-A在DM以及PM患者肌肉组织中存在共同作用，首次报道DYSF的上调是DM以及PM的发病关键机制。

研究者收集了75例DM与PM患者以及43名健康人（HC）的样本用于实验，其中应用3例DM、3例PM、3例HC的肌肉组织样本（样本策略）进行TMT标记的高通量蛋白质组学分析（质谱策略，景杰生物提供蛋白组学定量技术支持）。研究一共鉴定到2942种蛋白，差异蛋白分析结果表明，DM与PM在蛋白层面表现出较大的差别，二者之间相对于HC共同上下调的蛋白仅有27个或12个。与健康样本相比，DM患者中在部分能量代谢途径存在显著差异，而PM患者有变化的则是蛋白质合成，核糖体等相关过程（图1）。

 图1：蛋白质组学生信分析概览

研究者从组学数据中挑选出最为显著上下调的一部分蛋白并在42名患者以及28名健康人样本中进行验证，包括DYSF, SMTNL2, HMGB1, ART3, SND1以及CRAT等差异蛋白被验证证明在DM以及PM患者肌肉组织中显著高表达（qPCR）。其中，DYSF蛋白主要在肌纤维细胞膜上表达出较高的丰度（IF），且在DM与PM患者血清中鉴定到了较高的水平（图2）。

图2：主要差异蛋白的实验验证

研究表明，此类DM/PM的病因与MHC I类HLA-A蛋白以及单核细胞趋化蛋白MCP-1的强表达显著相关，因此研究者进一步探究跨膜糖蛋白DYSF是否与这类人类组织相容性抗原存在关联性。通过免疫荧光共定位等实验，研究者证明了DYSF蛋白与HLA-A抗原在DM或PM患者肌肉组织中存在共定位。随后研究者进行体外炎症刺激实验，用IFN-β因此刺激肌肉细胞和内皮细胞，发现DYSF与HLA-A表达水平同时上调；并在患者体内验证了DYSF在炎症细胞中表达，进一步说明了DYSF与炎症的产生尤其是DM与PM疾病发生存在密切关系（图3）。

 图3 DYSF与HLA-A在DM与PM患者肌肉组织中存在共定位

综上所述，本项研究应用高通量蛋白质组学技术，通过大规模筛选找到DM与PM患者相较于健康人肌肉组织在蛋白质大分子层面的差异，并筛选到疾病关键蛋白DYSF，且通过实验证明DYSF与HLA-A在DM以及PM患者肌肉组织中存在共同作用，首次报道DYSF的上调是DM以及PM的发病关键机制。

参考文献：

Xiao Y, et al., 2019, Global analysis of protein expression in muscle tissues of dermatomyositis/polymyosisits patients demonstrated an association between dysferlin and human leucocyte antigen A. Rheumatology .

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