【精选】外泌体蛋白组学最新进展：可促进非酒精性肝炎，介导癌症化疗药物耐受等

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上一期我们回顾了外泌体蛋白组学的最新进展，了解到外泌体可促进神经回路发育，靶向治疗肾脏疾病等研究应用。（【精选】外泌体蛋白组学最新进展04），今天继续给大家带来8月外泌体蛋白组学研究的精选研究！

最近，一年一度的国家自然科学基金申请项目评审结果公布了，首先我们来看一下今年外泌体领域相关的中标基金。从统计数据来看，今年的外泌体相关的国家自然科学基金中标项目总计600项，总金额达2.54亿元，较去年增长44.3%。

  外泌体相关基金情况，图片来源外泌体资讯网【1】

蛋白质组学广泛运用在外泌体相关研究中，今天介绍的三篇外泌体蛋白质组学精选文章，第一篇来自梅奥医学中心的科学家团队，运用蛋白质组学等技术，揭示了细胞外囊泡携带的整合素β1在非酒精性肝炎中的作用。 第二篇文章运用蛋白质组学研究，揭示了口腔鳞状细胞癌细胞通过释放更多的细胞外囊泡将顺铂释放出细胞来实现对化疗药物的耐受。第三篇文章介绍了一种新的方法，利用斑马鱼胚胎开发体内模型，使用成像方法和蛋白质组学分析的组合，研究内源外泌体的组成和控制其生物发生、命运和对靶细胞作用的分子机制。

1.J Hepatol：蛋白质组学揭示外泌体携带的整合素β1在非酒精性肝炎中的作用

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是目前导致肝脏相关死亡的主要原因之一，最新研究发现，单核细胞衍生的巨噬细胞在肝脏的积聚，会促发非酒精性脂肪性肝炎的炎症反应。然而，肝细胞脂毒性如何引发炎症尚不清楚。2019年8月6日，梅奥医学中心（Mayo Clinic）的科学家团队，在国际专业学术期刊Journal of Hepatology （ IF=18.946）发表研究成果，运用蛋白质组学等技术，揭示脂毒性肝细胞衍生的细胞外囊泡富含活性整合素β1（ITGβ1），促进小鼠NASH中的单核细胞粘附，促进肝脏炎症反应。 

研究人员用载体或毒性脂质介质溶血磷脂酰胆碱（LPC）处理肝细胞，从条件培养基中分离EV（样品策略）并进行蛋白质组学分析。研究表明整合素信号通路在脂毒性肝细胞来源的EV中过表达，免疫金电子显微镜和纳米级流式细胞仪也证实了具有活性ITGβ1的LPC-EV的富集。研究发现整合素β1的细胞粘附分子在非酒精性脂肪性肝炎的进展中起关键作用。ITGβ1作为细胞外囊泡的载体在脂毒性应激下从肝细胞释放，并介导单核细胞与肝窦内皮细胞的粘附，这是肝脏炎症的必要步骤。在NASH的小鼠模型中，阻断ITGβ1可减少肝脏炎症，损伤和纤维化。因此，ITGβ1抑制可以作为NASH的新治疗策略。

 ITGβ1促进小鼠NASH中的单核细胞粘附，促进肝脏炎症反应

2.Cancers：蛋白质组学揭示外泌体介导的口腔鳞癌细胞的顺铂耐药机制

耐药性的出现是口腔鳞状细胞癌（OSCC）化疗中面临的主要挑战，近期研究发现，细胞外囊泡被确定为许多癌症类型耐药的关键调节器，但相关的机制尚不清楚。2019年8月14日，专业学术期刊Cancer（IF=6.162）在线发表了来自澳大利亚Monash University的科学家团队，运用蛋白质组学揭示了EV在介导口腔鳞状细胞癌细胞对顺铂的反应中的作用。

研究人员从OSCC细胞系中分离和表征了EV，显示出对顺铂敏感性的差异，并进一步应用蛋白质组学，分析H103和H103 / cisD2分泌的EV的蛋白质组差异。结果表明表明，顺铂处理引起分泌的纳米囊泡的显著变化，抗性H103 / cisD2和H314细胞共享高度相似的EV蛋白质谱，包括EVs中金属离子转运蛋白ATP1B3的下调，暗示耐药细胞可能改变了药物递送。

EV的蛋白质组学分析

ICP-MS分析显示，顺铂在抗性细胞中积累较少，但在其EV中检测到较高水平。猜测对顺铂耐药的细胞系可能通过释放更多的细胞外囊泡将顺铂释放出细胞来实现耐受。使用质子泵抑制剂抑制细胞的EV分泌后，可观察到顺铂抗性H314细胞中药物敏感性增加，因此控制EV分泌可能是增强癌症治疗功效的潜在策略。

3.连续两篇文章，报道利用斑马鱼进行内源外泌体的活体成像研究

现阶段针对EV功能研究大多是从癌细胞中收集外泌体，内源性外泌体在体内的状况，以及它们在生命活动与疾病发生中的作用在很大程度上是未知的。造成这个的原因主要是追踪这些纳米尺寸的物体一直受到成像技术的低分辨率和缺乏适当的动物模型的阻碍。

近日，来自法国巴黎笛卡尔大学的Frederik J. Verweij等人，连续在国际专业学术期刊Developmental Cell（IF=9.190）与Trends in Cell Biology （IF=16.588）发表文章，报道了利用斑马鱼胚胎模型，使用成像方法和蛋白质组学分析的组合，研究内源外泌体的组成和控制其生物发生、命运和对靶细胞作用的分子机制。

研究人员在斑马鱼胚胎中表达CD63-pHluorin报告基因，用于示踪体内外泌体。该荧光报告分子特异性地靶向（晚期）内体并在外泌体上分泌，允许体外单个细胞中外泌体的释放可视化。结合成像方法和label-free蛋白质组学定量分析，从而实现在整个动物体内追踪直至到达最终目的地，并揭示其生物学功能。研究发现外泌体从卵黄合胞体层（YSL）大量释放到血流中，这些外泌体被尾静脉丛的巨噬细胞和内皮细胞捕获、内吞和降解，具有清除剂受体和活力依赖性。总之，研究首次揭示了体内内源性外泌体的分泌、扩散和被靶细胞摄取以及这些过程的关键分子介质。

体内内源性外泌体实现对器官间通讯的实时跟踪

在标题为Extracellular Vesicles: Catching the Light in Zebrafish的观点文章中，研究人员进一步阐释了，斑马鱼胚胎模型的使用使得外泌体能够在前所未有的时空分辨率下用光学和电子显微镜观察，这有助于研究内源性外泌体的生理性和病理性功能及其机制。并总结了几个可能运用斑马鱼胚胎模型来解决的EV生物学的多个问题，比如说，可以在斑马鱼胚胎中分析EV分泌和扩散，或研究标记EV的远距离摄取和命运。

斑马鱼，解开内源性外泌体秘密的新模型

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参考文献

【1】https://www.exosomemed.com/6156.html.

【2】Qianqian Guo, et al., 2019, Integrin β1-enriched Extracellular Vesicles Mediate Monocyte Adhesion and Promote Liver Inflammation in Murine NASH. Journal of Hepatology.

【3】Xin-Hui Khoo , et al., 2019, Cisplatin-Resistance in Oral Squamous Cell Carcinoma: Regulation by Tumor Cell-Derived Extracellular Vesicles. Cancer.

【4】Frederik J.Verweij, et al., 2019, Live Tracking of Inter-organ Communication by Endogenous Exosomes In Vivo. Developmental Cell.

【5】Frederik J. Verweij, et al., 2019, Extracellular Vesicles: Catching the Light in Zebrafish. Trends in Cell Biology.

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