专家意见：应用氨磺必利治疗精神分裂症
氨磺必利是具有特殊「双重作用机制」的第二代抗精神病药，高度特异性结合多巴胺D2/D3受体，而对其他受体的亲和力极低。来自国内精神病领域的多位专家共同制定了《氨磺必利治疗精神分裂症临床应用专家意见》，为临床医生更好的应用该药提供指导。
以下重点介绍氨磺必利在药物全病程治疗中的临床应用，注意事项以及药物不良反应处理。
临床应用
1急性期治疗（1）首发患者的应用
对于首次发作的患者，「哈佛南岸精神病学住院医师培训项目精神分裂症药理学治疗规程」与「中国精神分裂症防治指南」均推荐氨磺必利作为一线用药。
氨磺必利对以幻觉妄想为代表的阳性症状具有显著的疗效，初始剂量为200-400mg/d，1周内逐渐增加剂量至600-1200mg/d。达到目标治疗剂量后，应持续治疗观察6-8周，并定期评定疗效和安全性，可根据疗效和不良反应对目标治疗剂量进行适当调整。对于住院治疗、年轻无躯体疾病或兴奋激越的患者，可适当加快滴定速度，或者在初始治疗时，与苯二氮䓬类药物联合使用。联合苯二氮䓬类用药时间一般不超过2周，随着激越症状的改善，逐渐减量直至停药。
（2）复发患者的应用
WFSBP指南指出对于复发和多次发作精神分裂症患者，氨磺必利的证据级别为A，推荐等级为1。另外，反复发作的患者常合并抑郁症状，氨磺必利对抑郁症状有治疗效果，因此同样适合治疗伴有抑郁症状的精神分裂症患者。
氨磺必利起始剂量推荐400-600mg/d。根据病情严重程度不同，剂量可相应调整，如年老体弱、伴有躯体疾病或已知对药物不良反应敏感者，起始剂量为400mg，每日1次给药，对于住院治疗或兴奋激越明显的患者，一般从600mg/d甚至更高剂量起始，按照200mg+400mg方式每日给药2次，在1周内逐渐增加至治疗剂量。大部分患者目标剂量为800-1000mg/d，最大剂量为1200mg/d。
应继续使用氨磺必利原有效剂量巩固治疗至少6个月，促进急性期症状的进一步改善，不应减量。在用药过程中需密切监测药物的不良反应，常见有锥体外系症状和催乳素水平升高等。需告知患者及家属随意减量或停药的危害，增加患者服药的依从性，降低因剂量不足而导致的复发风险。加强心理社会支持性干预，促进患者社会功能的恢复。
应继续使用巩固期有效的氨磺必利剂量维持治疗，以不引起复发为准。用药过程中持续监测药物不良反应，若疗效稳定且未出现不能耐受的不良反应，尽可能不换药。疗程视患者个体情况而定，首次发作的患者维持治疗至少2年，5年内2次及以上发作者应长期维持治疗。
阴性症状主要表现为精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。对于阴性症状为主要表现的患者，氨磺必利也有较好的疗效。推荐剂量为400mg/d以下。基于我国ESCAPE研究结果，复发的以阴性症状为主患者的有效治疗剂量通常为400-600mg/d。
因为使用其他抗精神病药物疗效不佳或者不能耐受的精神分裂症患者，可以考虑换用氨磺必利治疗。
临床常见换药方法包括立即换药、交叉换药和重叠联合减量换药3种。换药策略需遵循个体化原则及考虑药代动力学特点。立即换药即突然停止服用原药，可能会出现症状反跳及撤药反应，如焦虑、失眠、恶心呕吐、肌肉疼痛甚至意识障碍，不自主运动障碍，反跳性静坐不能、肌张力障碍、类帕金森反应，甚至出现恶性综合征。因此对立即换药一般不作推荐。立即换药主要适用于原药造成急性或严重不良反应如粒细胞缺乏症、严重心电图异常等情况。
交叉减量指逐渐减少原先使用药物的剂量，同时在1周时间内逐渐增加氨磺必利的剂量至目标剂量，其不良反应少但可能在前药减量而氨磺必利未加至目标剂量期间出现原先药物的疗效减退。重叠联合减量换药法指维持原先药的剂量，同时逐渐增加氨磺必利的剂量直至达到目标剂量，并二药重叠使用2-3周，再逐渐减少原先药物的剂量。由于二药重叠治疗一段时间，不会影响疗效，但可能会增加药物相互作用及不良反应的风险。氨磺必利较少经过肝脏代谢，采用重叠联合减量法在二药重叠治疗期间出现药物相互作用风险较低。
另外，氯氮平及奥氮平等具有较强的抗胆碱能作用或多受体作用的药物，换药时为防止抗胆碱能作用的反跳，通常整个换药时间需要2-4周或更长，并短期联合有镇静作用的苯二氮䓬类药物可减少换药过程中出现的失眠和焦虑等症状。
注意事项
① 儿童青少年
目前氨磺必利应用于儿童青少年尚缺乏足够的循证证据。国外有报道1例16岁的精神分裂症患者因抗精神病药物引起的不良反应最终选择换用氨磺必利，起始剂量25mg/d，在3周内逐渐增量至600mg/d，疗效较好。国内也曾报道对儿童青少年精神分裂症患者采取氨磺必利治疗，初始量200mg/d，2周内增至400-800mg/d，疗效显著，不良反应少。
② 妊娠哺乳期妇女
除非获益超过潜在风险，否则不建议在妊娠期使用氨磺必利。
妊娠期妇女暴露于氨磺必利的临床资料非常有限，因此，在妊娠期使用氨磺必利的安全性尚不确定。另外，该药是否通过乳汁分泌尚不清楚，所以哺乳期间也应禁用氨磺必利。
③ 老年患者
由于老年患者的高敏感性（可产生镇静以及低血压症状），指出老年人服药应当特别注意。
使用氨磺必利时起始剂量要小，滴定速度应缓慢，剂量一般为青壮年的1/3-1/2，并尽量避免合并用药，避免随意减药、停药和加量。国外报道以氨磺必利100-400mg/d治疗老年精神分裂症患者，其疗效及耐受性均较好。国内老年患者使用氨磺必利的剂量一般为100-300mg/d，能有效控制老年精神分裂症症状，并改善患者生存质量与主观幸福感。也有报道治疗老年精神分裂症时氨磺必利的用量为400-800mg/d，其疗效可靠，且无严重不良反应。
④ 合并肝肾功能损害者
由于氨磺必利通过肾脏排泄，对于肌酐清除率为30-60mL/min的肾功能不全患者，使用剂量应减半；对于肌酐清除率为10-30mL/min的患者，其剂量应减至1/3。由于缺乏循证证据的支持，故氨磺必利不推荐用于患有严重肾功能不全的患者（肌酐清除率＜10mL/min）。氨磺必利极少经肝脏代谢，故轻中度肝脏损害患者使用时不需要调整剂量。
精神分裂症患者最常见的物质滥用是酒精与大麻。由于氨磺必利较少经肝脏代谢，且极少与酒精或其他药物产生相互作用，因此安全性较高，故该药对伴有物质滥用的精神分裂症患者的治疗也有优势。当前尚未有氨磺必利在精神分裂症合并物质滥用中的剂量推荐，但国内外学者曾报道酒精所致精神障碍患者的氨磺必利治疗剂量为400-800mg/d，可快速改善患者临床症状。
氨磺必利氨磺必利主要经肾脏代谢，较少经肝酶代谢，因而与其他药物合用时，较少会有相互作用。
单药治疗无效者可选择氨磺必利联合氯氮平治疗。对于精神分裂症的精神病后抑郁或精神病伴有抑郁症状，合用抗抑郁药疗效不满意者，可以考虑使用碳酸锂。与锂盐、氯氮平合用时，氨磺必利血药浓度增加。氨磺必利血药浓度与同药物剂量、多巴胺占据、治疗应答以及锥体外系不良反应密切相关。其中对锥体外系不良反应的预测，氨磺必利血药浓度相对剂量而言更为可靠。因此，在联合用药过程中监测氨磺必利血药浓度具有一定的临床价值。另外，氨磺必利与可能引起尖端扭转型室性心动过速的药物如Ⅰa及Ⅲ类抗心律失常药物，某些精神镇静药物如氯丙嗪，其他药物如美沙酮等，左旋多巴以及左旋多巴以外的多巴胺能激动剂存在配伍禁忌。
氨磺必利不良反应的处理
氨磺必利总体耐受性良好，由于氨磺必利与非多巴胺能受体几乎没有明显亲和力，因此不易引起低血压与过度镇静，不易引起体质量增加，对糖脂代谢影响较小。氨磺必利有潜在的促胰岛素分泌作用可能是该药不影响糖代谢的机制之一。常见不良反应包括锥体外系反应、催乳素升高等。少见的不良反应有：常见高血糖、体质量增加、低血压等，一般无需特殊处理。罕见不良反应有过敏反应、恶性综合征、静脉血栓栓塞、血管性水肿、荨麻疹等。过量服用氨磺必利可能出现QTc间期延长。
较为常见的不良反应是锥体外系症状。
处理原则：①类帕金森综合征可通过抗胆碱能药物如苯海索治疗，若患者不耐受抗胆碱能药物，可使用非胆碱能抗帕金森药物如金刚烷胺，急性肌张力障碍可通过肌注或静注苯扎托品或苯海拉明治疗。②静坐不能可使用β受体阻滞剂或苯二氮䓬类药对症处理；③必要时减少药量、换药、或停药。
2催乳素升高氨磺必利使用需注意血清催乳素的升高，临床可表现为泌乳，闭经，性欲减退、骨质疏松、体质量增加等症状。
对于血清催乳素升高而无临床症状的患者，通常不需要特殊处理。有临床症状的患者，可加用阿立哌唑2.5-10mg/d。该药能降低血清催乳素水平，缓解相关症状。如病情稳定者，必要时也可考虑适当降低氨磺必利剂量。
有研究认为，二甲双胍1000mg/d可用于治疗抗精神病药物诱发的精神分裂症女性肥胖患者的闭经，其机制与体重减轻、降低胰岛素水平、改善多巴胺张力有关。必要时可以请相关专科会诊。
不良反应QTc间期延长主要与氨磺必利剂量相关，国外报道的氨磺必利QTc间期延长的病例主要是蓄意服用过量药物自杀的患者（过量服用氨磺必利，平均剂量为6g），常规剂量导致QTc间期延长尚无确切报告，目前缺乏与安慰剂对照的随机双盲RCT研究。在使用氨磺必利治疗的过程中，应定期监测电解质与心电图。
以上内容摘自：梁英,刘登堂,司天梅,等.氨磺必利治疗精神分裂症临床应用专家意见[J].中国心理卫生杂志,2017(6):425-431.
【声明：以上内容仅供学习参考，如涉版权请联系告知】
全文请见“阅读原文”
亲，记得get重要指南？
❤ 苯二氮䓬类药物临床使用专家共识
对话框回复“苯二氮”获取指南全文
❤ 丙戊酸镁缓释片治疗双相障碍临床应用的专家共识
对话框回复“丙戊酸镁”获取指南全文
❤ 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见（第二版）
对话框回复“帕利哌酮”获取指南全文
❤ 拉莫三嗪个体化给药临床药师指引
对话框回复“拉莫三嗪”获取指南全文
❤ 文拉法辛缓释剂临床应用专家指导建议
对话框回复“文拉法辛”获取指南全文