正确应用非维生素K拮抗剂（NOAC）至少要掌握这4点！
非维生素K拮抗剂（NOAC）可替代维生素K拮抗剂（VKA）以预防房颤患者的卒中，并已成为首选，尤其对于是刚开始接受抗凝治疗的患者。与VKA相比，NOAC具有较好的疗效和安全性，无需常规凝血监测，以及更少的食物和药物相互作用。但是，在临床使用NOAC时，也需要仔细考虑许多实际问题。
2018年3月，欧洲心律学会（EHRA）发布了房颤患者应用NOAC的实用指导，主要包括NOAC适应证、如何确保患者依从性、不同抗凝药之间的转换、药物剂量出错如何处理、特殊情况下如何测量NOAC血浆浓度等内容。
NOAC已被批准用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防。严格来讲，“非瓣膜性房颤”是指没有机械人工瓣膜或中重度二尖瓣狭窄（通常为风湿性）的房颤。注意，2016年ESC房颤管理指南已废除了“非瓣膜性房颤”的概念。
表1 NOAC用于房颤患者的适应证和禁忌证
阴影线：数据有限。
PTAV，经皮主动脉瓣成形术；TAVI，经导管主动脉瓣置入术。
图1 NOAC启动和随访
在给房颤患者处方NOAC前，需要根据风险/获益分析确定是否需要抗凝。抗凝剂（VKA或NOAC）选择应根据监管机构批准的适应证和专业学会指南的规定。由于所有NOAC的注意事项和禁忌证都基于肌酐清除率（CrCl），因此需要了解肾功能相关知识。另外，还需要考虑产品特性、患者相关临床因素和患者偏好。
欧洲指南建议，房颤患者预防卒中首选NOAC，而不是VKA，尤其是对于刚开始接受抗凝治疗的患者。该建议基于NOAC的整体临床效益（I，A）。
表2 房颤患者抗凝治疗后的随访检查表
随访频率：见图1。
CrCl，肌酐清除率（优选Cockcroft-Gault公式测量）；NSAID，非甾体类抗炎药物；PPI，质子泵抑制剂；TIA，短暂性脑缺血发作。
不同的抗凝药物相互转换时，重要的是保证抗凝治疗持续进行，同时尽量减少出血风险。这就需要临床医师对不同抗凝药物的药物动力学和药效学有深入了解，并根据患者的不同情况执行方案。
1. VKA转为NOAC
一旦INR≤2.0，可立即启动NOAC。如果INR为2.0~2.5，可以立即或第二天（更好一些）启动NOAC。INR> 2.5时，需考虑实际的INR值和VKA的半衰期，以估计INR值可能下降至此阈值以下的时间（醋硝香豆素半衰期8~24 h，华法林半衰期36~48h，苯丙香豆素半衰期120~200小时）。推荐的方案（图2，上半部分）试图对不同产品进行统一，当INR≤3时，可启动利伐沙班；INR≤2.5时，启动依度沙班；INR≤2时，启动阿哌沙班和达比加群。
图2 NOAC和VKA之间的转换
2. NOAC和VKA
由于VKA起效缓慢，可能需要5~10天INR才能达到治疗范围，而且个体差异很大。因此，NOAC和VKA应同时使用，直到INR在合适的范围内（图2，下半部分），这与在启动VKA期间给予低分子量肝素（LMWH）时的情况类似。对于醋硝香豆素和华法林，不推荐负荷剂量，但对苯丙香豆素适用负荷剂量。
3. VKA转为肠外抗凝剂
当下一剂量的NOAC药效结束时，可以启动肠外抗凝剂[普通肝素（UFH）和LMWH]。
4. 肠外抗凝剂转为NOAC
静脉内UFH：通常可以在停止静脉内UFH（半衰期2 h）后2~4h启动NOAC。
LMWH：当下一剂量的LMWH药效应该结束时，可以启动NOAC。应注意肾功能不全患者， 因为LMWH排泄可能延长。
5. NOAC间的转换
除非高于治疗血药浓度（例如肾功能受损患者），否则NOAC可以在开始下一剂量NOAC时启动。在这种情况下，建议延长NOAC的间隔时间。
6. 阿司匹林或氯吡格雷转为NOAC
可以在停用阿司匹林或氯吡格雷时可以立即启动NOAC，除非认为需要联合治疗。
表3 药物间相互作用和临床因素对NOAC血浆水平的影响（曲线下面积）
阴影表示没有临床或PK数据，建议都是基于NOAC各自的说明（如果有的话）或专家意见。
白色：没有药物间的相互作用。
黄色：如果存在两种“黄色”因素，考虑调整剂量或使用不同的NOAC。
橙色：考虑调整剂量或使用不同的NOAC。
红色：禁忌/不推荐。
棕色：由于减少了NOAC血药水平，禁忌。
蓝色：与依度沙班相关，在这些情况下可以合用，虽然降低血药水平，但不认为与临床相关。然而，由于未进行前瞻性试验，因此在合用时应谨慎，并尽可能避免。
BCRP，乳腺癌耐药蛋白；NSAID，非甾体类抗炎药；H2B，H2受体阻滞剂；PPI，质子泵抑制剂；P-gp，糖蛋白；GI，胃肠道。
a 基于体外研究，比较P-gp抑制的IC50在治疗剂量的最大血药浓度，和/或3期临床试验中疗效和安全性终点的相互作用分析。没有直接的PK交互数据可用。
b 剂量减少基于发布的标准。
c 调整体重和肾功能后，年龄无明显影响。
d 数据来自I期研究。来自Re-DUAL PCI研究中达比加群和替格瑞洛亚组的证据表明是安全的。
剂量错误的问题在日常实践中非常普遍，患者需要了解在这种情况下应该怎么做。为避免出现如下所述的剂量错误，应鼓励服用NOAC的患者使用贴有标签的药盒，并给每个时间的剂量单独放一个小格。需要注意的是，在服用达比加群前，一定不要先将其从原包装中取出。
1. 漏服
在给药间隔不超过50%的情况下，可以补加漏服的药物。因此，对于每日两次给药（即每12小时服用一次）的情况，若距离下次服药时间还有6个小时或以上时，可以补服。对于卒中风险高和出血风险低的患者，可延长至下次服药前。
对于每日一次给药的情况，如果距离下次服药时间大于12个小时，可以补服。对于卒中风险高的患者，条件可适当放宽，这一间隔小于12小时也可补服。
2. 双倍剂量
每日两次给药的情况下，若患者服用双倍剂量的药物，可省略下次（即12小时后）服药，24小时后重新开始正常服药。
对于每日一次给药的情况，则应继续正常服药，即不能省略下次服药。
3. 不确定是否服药
每日两次给药的情况下，通常不建议再次服药，而是继续常规服药方案，即12小时后开始下次服药。
每日一次给药的情况下，若血栓形成风险较高（CHA2DS2-VASc≥3），建议再次服药，然后继续正常服药。若血栓形成风险较低（CHA2DS2-VASc<2），建议等到下次再服药。
参考文献：
Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2018) 00, 1-64.
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