缺血性心脏病与冠脉微血管功能障碍，你应该了解的那些事儿｜热点聚焦

心肌缺血通常见于动脉粥硬化阻塞性心外膜冠状动脉疾病患者，但在没有心外膜冠脉阻塞的情况下，仍有相当一部分患者会发生缺血事件。在冠状动脉正常或接近正常的患者中，微血管异常是心肌缺血的主要原因。甚至，微血管功能障碍还与动脉粥样硬化的早期阶段相关，另外与其他心脏疾病（如肥厚型心肌病、高血压性心脏病、主动脉瓣狭窄、心肌炎和心力衰竭等）也存在关联。

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冠状动脉微血管功能障碍（CMD）这一术语涵盖了冠状动脉微循环的结构和功能受到影响的广泛的临床情况，包括慢性冠脉综合征（CCS）和急性冠脉综合征（ACS）以及无复流等。CMD影响多达50％的CCS患者，影响多达20％的ACS患者，并与事件发生率增加相关。

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非阻塞性慢性冠脉综合征的CMD

很多有缺血性心脏病症状和体征的患者没有明显的（>50％）冠状动脉狭窄，这种情况被称为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA），与无症状人群相比，其主要心血管事件风险增加。

INOCA的主要危险因素包括血脂异常、肥胖、代谢综合征和糖尿病。代谢异常与INOCA之间的病理生理关联可能涉及CMD（图1）。

图1 非阻塞性和阻塞性冠状动脉疾病中的冠状动脉微血管功能障碍

备注：COX，环氧合酶；EC，内皮细胞；ET-1，内皮素-1；ETA，内皮素受体A；ETB，内皮素受体B；NO，一氧化氮；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ROS，活性氧；VSMC，血管平滑肌细胞。

非阻塞性冠状动脉疾病中CMD的基本机制仍未完全阐明，动物实验和临床研究提示，内皮功能障碍是CMD发病机制的关键环节。交感神经活动增强和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可引起冠状动脉血管收缩。此外，源自脂肪细胞的游离脂肪酸和瘦素也会导致肾上腺素能升高。微血管结构变化也会导致CMD。

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阻塞性慢性冠脉综合征中的CMD

在有明显生理意义的心外膜动脉狭窄的情况下，冠状动脉微循环是血管阻力的主要部位，这种额外的阻力限制了最大冠脉血流。虽然这种减少部分是由于狭窄引起的压力损失所致，但也有证据表明，冠状动脉微血管张力和结构异常可导致CFR降低。实验研究显示，狭窄后灌注压力降低可触发远端微脉管系统的结构和功能改变。

最近发表的ISCHEMIA试验结果表明，在主要心外膜动脉狭窄≥50%且伴有中度及以上缺血的病情稳定患者中，血运重建并不优于最佳药物治疗。这项试验中，心外膜狭窄的改善并没有产生预期的额外获益，提示缺血症状可能存在独立于心外膜动脉的机制。

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非阻塞性急性冠脉综合征中的CMD

冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）定义为临床表现为心肌梗死，而无阻塞性冠状动脉狭窄（心外膜血管直径＜50％）。MINOCA在女性中更常见，并且更多表现为非ST段抬高。非阻塞性ACS的病理生理可能涉及心外膜或微血管病因（即CMD），以及心脏非缺血性病因，例如心肌炎或Takotsubo综合征（图2）。但在第四版心肌梗死通用定义中，MINOCA特指缺血机制引起的心肌细胞损伤，排除了心肌炎等非缺血原因。

在MINOCA患者中，冠状动脉微血管痉挛占16％。微血管功能障碍是急性冠脉综合征的潜在病理生理机制。

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阻塞性急性冠脉综合征中的CMD

通常认为心外膜事件先于微血管功能障碍并且引起了微血管功能障碍。但是，最新的观点认为心肌梗死和损伤的病因除了易损斑块还包括原发性微血管功能障碍。短暂性或永久性微血管功能障碍会限制冠状动脉血流量，并导致剪切应力的改变，从而影响内皮功能并在心外膜水平上增强血栓形成。在ACS患者的微循环障碍机制方面仍有很多工作要做。

图2 微血管功能障碍是急性冠脉综合征的潜在病理生理机制

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CMD和冠脉无复流

急性心肌梗死后及时再灌注治疗有助于减少梗死面积，改善心室功能和临床结局。但是有一些患者在心外膜冠脉狭窄改善后会出现无复流现象，特别是女性患者。并不是所有的患者血运重建后都能重新建立有效的微循环灌注。动物实验表明，PCI后再灌注欠佳与内皮损伤和/或远端栓塞继发的微血管阻塞（MVO）有关。此外，MVO是不良左心室重塑的独立预测因子。最近对7项随机试验进行的汇总分析结果显示，STEMI患者在初次PCI后存在MVO及其严重程度与1年内重大不良心血管事件密切相关。

缺血再灌注和/或相关合并症（代谢功能异常、高血压、衰老和血脂异常）导致的冠状动脉微血管内皮损伤被认为在无复流现象中起关键作用。其他机制包括炎性途径的活化、肌细胞水肿、血小板活化或白细胞浸润。随着缺血再灌注损伤严重程度的增加，甚至发生更广泛的微血管损伤，血管通透性增加，毛细血管壁变薄，活细胞间连接的丧失，从而导致水肿，甚至是心肌内出血。

图3 无复流相关的微血管功能障碍病理生理机制

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再灌注急性心肌梗死的CMD

急性心梗血运重建后的患者，有一部分会有发作性心绞痛，CMD是其重要原因。CMD与不良心室重塑、心功能障碍以及不良预后相关。导致再灌注急性心梗中微血管损伤的几种机制与导致心肌细胞损伤的机制没有区别。然而，迄今为止，两种病理状况之间的时间和因果关系都需要进一步明确。

CMD的危险因素与心外膜大血管疾病的危险因素相似，包括糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、吸烟以及年龄增长等（图4）。

图4 微血管对危险因素的反应

备注：NO，一氧化氮；ROS，活性氧。

文献索引：Teresa Padro, Olivia Manfrini, Raffaele Bugiardini, et al. ESC Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation position paper on ‘coronary microvascular dysfunction in cardiovascular disease’. Cardiovascular Research, 2020; 116(4): 741–755.